理化性質(zhì)
妥卡替尼的化學(xué)名稱是4-(3-Chloro-4-fluorophenylamino)-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]quinazoline，又名Tukysa，其化學(xué)式為C22H24ClFN4O2。妥卡替尼是一種白色至淺黃色固體粉末。它在常溫下幾乎不溶于水（水溶解度約為0.0062 mg/mL），但可溶于有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇和二氯甲烷等。妥卡替尼的分子量為450.91 g/mol，其pKa 值為5.83[1,2]。
作用機(jī)理
妥卡替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，酪氨酸激酶是一種有助于控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂等功能的酶，如果酶太活躍或細(xì)胞中酶過(guò)多，就會(huì)使細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)。該化合物通過(guò)阻斷癌細(xì)胞中HER2基因的特定區(qū)域來(lái)治療某些晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌，從而阻止細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散。具體來(lái)說(shuō)，該化合物通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞中的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和ALK基因的活性來(lái)發(fā)揮其作用。這兩個(gè)基因常常在癌細(xì)胞中出現(xiàn)異常變異，在某些類型的肺癌中則更為常見。
EGFR是一種與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)，在正常情況下起到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活的作用。然而，在某些情況下，腫瘤細(xì)胞會(huì)過(guò)度表達(dá)EGFR，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。妥卡替尼可以阻止EGFR的活性，從而減緩或停止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。
ALK基因突變也被認(rèn)為與某些類型的癌癥有關(guān)。在這種情況下，妥卡替尼同樣可以抑制ALK基因的活性，從而阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。
副作用
1.腹瀉是一種常見的副作用，有時(shí)會(huì)很嚴(yán)重。不停止的嘔吐/腹瀉可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)水分嚴(yán)重流失（脫水）。
2.它還會(huì)使人出現(xiàn)稱為手足綜合征的皮膚問(wèn)題。為了防止這種情況發(fā)生，因此需要保護(hù)手腳免受高溫或壓力增加的影響。避免使用熱洗碗水、浴缸浴、慢跑、長(zhǎng)距離散步或使用花園或家用工具（如螺絲刀）等活動(dòng)。癥狀可能包括手/腳的疼痛、腫脹、發(fā)紅、水泡或麻木。
3.在極少情況下可能很少引起嚴(yán)重（可能是致命的）肝病。
發(fā)展
妥卡替尼是Seattle Genetics公司研發(fā)的一種小分子口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），于2020年獲得美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市[3]。它對(duì)HER2具有高度的靶向選擇性，能夠抑制HER2過(guò)度表達(dá)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。2020年4月17日，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了妥卡替尼片劑與曲妥珠單抗以及卡培他濱聯(lián)合用于晚期不可切除（不能手術(shù)切除）或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽(yáng)性乳腺癌的成年患者[4]，包括腦轉(zhuǎn)移患者（癌癥細(xì)胞已擴(kuò)散到大腦），且轉(zhuǎn)移背景下已經(jīng)接受過(guò)一種或多種以抗 HER2為基礎(chǔ)的治療方案。
妥卡替尼最開始是用于治療肺癌患者，尤其是那些EGFR突變陽(yáng)性（即該基因出現(xiàn)異常變異）的非小細(xì)胞肺癌患者。由于其在臨床試驗(yàn)中的優(yōu)異表現(xiàn)得到廣泛使用，并已成為非小細(xì)胞肺癌治療方案中不可或缺的一部分。除了用于非小細(xì)胞肺癌的治療外，該化合物也被發(fā)現(xiàn)可以治療其他類型的癌癥，如轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌、胃腸道腫瘤等。隨著研究的深入，它的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⑦M(jìn)一步拓展。
前景
妥卡替尼作為一種口服抗癌藥物，已經(jīng)被廣泛用于肺癌患者的治療，并取得了良好的療效。未來(lái)，隨著科技的不斷進(jìn)步和研究的深入，妥卡替尼在下面幾個(gè)方面有望取得更進(jìn)一步的應(yīng)用和發(fā)展：
用于其他類型的癌癥治療：除了肺癌外，還能夠用于治療多種不同類型的癌癥[5,6]，如轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌、胃腸道腫瘤等。未來(lái)，隨著對(duì)這些癌癥治療機(jī)理的深入了解，妥卡替尼在這些領(lǐng)域的應(yīng)用前景將會(huì)更加廣闊。
結(jié)合其他藥物進(jìn)行聯(lián)合治療：現(xiàn)在已經(jīng)有一些臨床試驗(yàn)顯示，該化合物與其他藥物如PD-1/PD-L1抑制劑等可以進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，從而提高癌癥患者的治療效果。未來(lái)，這種聯(lián)合治療模式將會(huì)成為一種重要的趨勢(shì)。
結(jié)構(gòu)優(yōu)化開發(fā)類似物：該化合物結(jié)構(gòu)具有一定的優(yōu)良性質(zhì)，可以為開發(fā)更多類似物提供方向。未來(lái)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和改進(jìn)，以期獲得更優(yōu)秀的藥物效果也將是研究的重點(diǎn)。
總的來(lái)說(shuō)，妥卡替尼在肺癌治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了巨大的成功，未來(lái)在其他類型的癌癥治療、聯(lián)合治療和結(jié)構(gòu)優(yōu)化開發(fā)等方面也有著很大的應(yīng)用前景。
參考文獻(xiàn)
[1]劉建宇. 妥卡替尼(Tucatinib,Tukysa)[J]. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2021, 31(3):1.
[2]黃加香, 劉洋, 王巳天,等. 妥卡替尼的合成[J]. 精細(xì)化工, 2022, 39(9):7.
[3]夏訓(xùn)明編譯. 美國(guó)FDA批準(zhǔn)Tukysa(tucatinib/妥卡替尼)用于治療晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌[J]. 廣東藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2020, 036(004):P.472-472.
[4]佚名. FDA認(rèn)定妥卡替尼為治療腦轉(zhuǎn)移乳腺癌的罕見病藥[J]. 國(guó)際藥學(xué)研究雜志, 2017, 44(8):1.
[5]黃世杰. HER2高選擇性小分子激酶抑制劑妥卡替尼被FDA認(rèn)定為治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌孤兒藥[J]. 國(guó)際藥學(xué)研究雜志, 2017, 44(11):1.
[6]S·彼得森. 用妥卡替尼治療HER2突變型癌癥的方法:, CN202180032665.9[P]. 2023.