背景技術(shù)

促性腺激素釋放激素(GnRH)也稱為黃體生成素釋放激素(LHRH)，為十肽(pGlu?His?Trp?Ser?Tyr?Gly?Leu?Arg?Pro?Gly?NH2)，其在人類的繁殖中發(fā)揮重要作用。GnRH從下丘腦釋放并作用于垂體來(lái)刺激黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的生物合成與釋放。

 惡拉戈利鈉(Elagolix Sodium)是Abbvie與合作伙伴Neurocrine Biosciences共同研發(fā)的一種口服GnRH拮抗劑，通過(guò)與腦垂體中的GnRH受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合、降低血液循環(huán)中的性腺激素水平發(fā)揮療效。2018年7月23日，惡拉戈利鈉獲批用于治療子宮內(nèi)膜異位，成為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局首個(gè)批準(zhǔn)用于子宮內(nèi)膜異位癥的新藥，極具市場(chǎng)前景。

惡拉戈利鈉的化學(xué)名為：4?[[(1R)?1?[5?(2?氟?3?甲氧基苯基)?3?[[2?氟?6?(三 氟甲基)苯基]甲基]?3,6?二氫?4?甲基?2,6?二氧雜?1(2H)?嘧啶基]?1?苯乙基]氨基]丁酸鈉鹽，其結(jié)構(gòu)如下所示：

目前報(bào)道制備惡拉戈利鈉的方法均為化學(xué)合成法，考慮到工業(yè)化的放大反應(yīng)，需采用工業(yè)化制備及純化路線較為合理的反應(yīng)步驟，避免柱層析或樹脂純化等工業(yè)應(yīng)用較為困難的工藝，通過(guò)較為簡(jiǎn)便的工藝處理方法達(dá)到除雜純化的目的。本文通過(guò)一系列后處理方法可以有效地提高產(chǎn)品質(zhì)量，對(duì)于去除部分雜質(zhì)的效果非常好，且避免柱層析或樹脂純化等較難工業(yè)化生產(chǎn)的工藝，提高了生產(chǎn)效率。

純化方法

向反應(yīng)瓶中加入3?[2(R)?{乙氧基羰基丙基?氨基}?2?苯乙基]?5?(2?氟?2?甲氧苯基)?1?[2?氟?6?(三氟甲基)苯甲基]?6?甲基?嘧啶?2,4(1H,3H)?二酮10g和乙醇40ml，攪拌溶解，加入0.8M氫氧化鈉水溶液40ml，20℃下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢后濃縮反應(yīng)液，向濃縮液中加入純化水100ml，攪拌均勻，用0.5M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH為5左右，繼續(xù)在20℃下攪拌0.5h，抽濾得到白色固體粉末。將白色固體粉末用100ml的0.3M的NaOH水溶液溶解完全，加入100ml乙酸乙酯洗滌，靜置分層后取水層，用NaCl調(diào)節(jié)至飽和鹽溶液，再加入100ml乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯相并用100ml飽和氯化鈉水溶液洗一次。濃縮至30ml，過(guò)濾除去不溶物，用100ml正己烷沉淀濾液，得白色粉末狀固體，抽濾并干燥得8.39g白色粉末狀固體為惡拉戈利鈉(純度99.95％，收率84.7％)。

參考文獻(xiàn)

[1]合肥博思科創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司. 一種惡拉戈利鈉的純化方法:CN202110171370.1[P]. 2021-06-08.