多西環(huán)素具有廣譜、長效抑菌作用，作用機制與氨基糖苷類抗生素相似，藥物經細胞外膜的親水孔彌散和通過細胞內膜上能量依賴性轉 移系統(tǒng)進入細胞內，與核糖體30s亞單位在A位上特異性結合，阻止氨基酰tRNA連接，從而抑制肽鏈延 長和蛋白質合成。本品對革蘭陽性菌的抗菌作用優(yōu)于革蘭陰性菌，對許多厭氧菌的作用良好。本品經胃和 小腸吸收，吸收率為93%。同服牛奶、奶制品、碳酸氫鈉、鐵劑、氫氧化鋁和鎂鹽后，因藥物與金屬離 子螯合，使藥物吸收減少。單劑多西環(huán)素200mg口服后約2h到達血藥峰濃度，為3～5mg/L。藥物能很 好地滲透到大多數(shù)組織和體液中，且易進入細胞內。多西環(huán)素90%隨糞排出，但大部分呈無活性的結合 物或螯合物，故對腸道菌群影響很小。腎功能衰竭者以常規(guī)劑量給藥時，藥物并不在體內蓄積，因此，仍 可安全地治療腎外感染。用于治療革蘭陽性球菌和革 蘭陰性桿菌引起的輕癥感染，如上呼吸道感染、扁桃 體炎、膽道感染、淋巴結炎等，也可用于斑疹傷寒、恙蟲病、鉤體病、衣原體肺炎、霍亂、鼠疫、布氏菌 病及巴爾通體病等。對青霉素過敏的梅毒、雅司病、淋病患者可換用本藥。用法：口服，成人首次 200mg，以后每日100～200mg維持，分1～2次給藥; 靜滴，劑量與口服相同。
【藥理作用】
由土霉素經6α-位上脫氧而得到的一種半合成四環(huán)素類抗生素?？咕V與四環(huán)素、土霉素基本相同，體內、體外抗菌力均較四環(huán)素為強。與四環(huán)素、土霉素等有密切的交叉耐藥性?？诜樟己?約93%)，蛋白結合率高(93%)，t1/2為12～20小時，有42%藥物以原形從尿中排泄。
【主要用途和用法】
用于敏感的革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌所致的上呼吸道感染、扁桃體炎、膽道感染、淋巴結炎、蜂窩織炎及老年慢性支氣管炎等，也用于斑疹傷寒、羌蟲病、支原體肺炎等。尚可治療霍亂，也可用于預防惡性瘧疾和鉤端螺旋體感染。口服，首次0.2g，以后0.1g，qd或bid。8歲以上兒童： 首劑4mg/kg，以后2～4mg/kg，qd或bid。一般療程為3～7日。預防惡性瘧疾： 0.1g，每周1次;預防鉤端螺旋體?。?0.1g，每周2次。
【注意事項】
1. 口服本品可見惡心、嘔吐、上腹不適、腹痛、腹脹、 腹瀉等胃腸道反應 (發(fā)生率約20%)，劑量越大反應越重。 本品可沉積在牙和骨骼中，致牙齒產生不同程度的變色黃染、 牙釉質發(fā)育不良及齲齒，并可致骨發(fā)育不良。
2.可見血清氨基轉移酶、堿性磷酸酶、膽紅素等升高。 大劑量用藥可引起肝臟損害，通常表現(xiàn)為肝脂肪變性。原有 肝功能不全者及妊娠后期婦女更易發(fā)生。偶見溶血性貧血、 血小板減少、中性粒細胞減少和嗜酸粒細胞減少、良性顱內 壓增高等。
3.過敏反應多為斑丘疹和紅斑，少見蕁麻疹、血管神經 性水腫等。偶見過敏性休克和哮喘發(fā)生。
4.二重感染 長期用藥可發(fā)生耐藥金黃色葡萄球菌、革 蘭陰性菌和真菌等引起的消化道、呼吸道和尿路感染，嚴重 者可致敗血癥。
5.對本品或其他四環(huán)素類藥過敏者、8歲以下兒童禁用; 原有肝病患者慎用。
多西環(huán)素作為抗炎藥物的皮膚病學研究進展:
1.方法與結果
利用PubMed搜索引擎進行搜索。多西環(huán)素的作用機制、靶點及炎癥。一旦確定多西環(huán)素的靶點，就開始使用強力霉素加目標/途徑名稱作為搜索術語的新搜索（參見已識別和搜索的每個目標的結果部分的字幕）。使用多西環(huán)素、四環(huán)素、抗生素、耐藥性和亞抗菌劑量組合檢索抗生素耐藥性數(shù)據(jù)。日期過濾器的范圍從FDA批準（1967）到現(xiàn)在（2016）。我們的綜述重點是多西環(huán)素的抗炎機制，因為它的抗菌特性已在其他地方詳細描述。用于觀察多西環(huán)素臨床應用的術語有多西環(huán)素、皮膚病學和抗炎。一旦確定了臨床應用程序，就會進行新的搜索，包括疾病的名稱。其他報告從對皮膚疾病治療：綜合治療策略教科書的回顧中收集。
2.基質金屬蛋白酶(MMPs)
MMPs是參與多種生物學過程的關鍵的多結構域鋅內切酶。在內環(huán)境穩(wěn)定的狀態(tài)下，MMPs在皮膚中是無法檢測到的(或很低的)。然而，MMPs在傷口愈合，癌癥以及炎癥狀況期間MMP的表達增加。MMPs是多西環(huán)素迄今為止研究最廣泛的靶點。有趣的是，SDD亞抗生素劑量的多西環(huán)素是FDA批準的唯一明確列為MMP抑制劑的藥物，被用作成人牙周炎的輔助治療(Perostat；CollaGenex制藥公司，Newtown，PA，美國)。
在各種模型的文獻中觀察到MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-13被多西環(huán)素抑制(見表1和圖1)；然而，關于皮膚細胞的數(shù)據(jù)仍然有限。
從MMP-2（也稱明膠酶A）開始，早期的觀察顯示，多西環(huán)素抑制了乳腺癌細胞的細胞培養(yǎng)中MMP-2的分泌水平，并且非競爭性地抑制了其酶的活性。另一項研究觀察到，多西環(huán)素抑制了從間皮瘤細胞培養(yǎng)中純化出來的MMP-2的酶促反應。后來又有研究發(fā)現(xiàn)，多西環(huán)素通過降低三倍于它在主動脈腹主動脈瘤患者的主動脈壁中表達水平，來抑制MMP-2的活性。最新實驗發(fā)現(xiàn)，在誘發(fā)了牙周炎的大鼠中，多西環(huán)素降低了MMP-2的致病率。
MMP-3首先在人類成纖維細胞的轉錄中被多西環(huán)素抑制。相比之下，已發(fā)現(xiàn)從神經元細胞培養(yǎng)模型和老鼠的疝修復模型中誘導得到的多西環(huán)素，能夠抑制MMP-3的表達。 最近在腹部動脈瘤患者中進行的一項試驗顯示，多西環(huán)素降低了主動脈壁組織中MMP3的mRNA合成。
抑制MMP-8（也被稱為嗜中性粒細胞膠原酶）的方法是：利用多西環(huán)素降低mRNA水平和抑制內皮細胞中蛋白質活性。此外，多項研究發(fā)現(xiàn)，多西環(huán)素在牙周炎患者中，組織樣本的MMP-8水平降低。這一藥物已被證實能幫助限制組織破壞，來降低肺結核病患的MMP-8水平。檢測多西環(huán)素對腹部動脈瘤患者和類風濕性關節(jié)炎作用，試驗也發(fā)現(xiàn)組織MMP-8水平被抑制。實驗觀察到，體外藥理學濃度的多西環(huán)素可以抑制合成MMP-8（和MMP-13），同時保持遠低于抑制哺乳動物MMP-1所需的水平。最后，另一組實驗發(fā)現(xiàn)，當pH值為7.1或更低時，多西環(huán)素不能抑制 MMP-8的活性。這一發(fā)現(xiàn)很有趣，因為在此之前的研究發(fā)現(xiàn)，皮膚的pH梯度在4到6之間，低于身體的大部分。
MMP-9（也被稱為明膠酶B），主要反映了與MMP-8一同被觀察到的抑制作用，因為兩者通常一起被研究。 在皮膚中，免疫細胞（如肥大細胞和樹突狀細胞）以及角質細胞產生并分泌MMP-9。MMP-9參與基膜的幾種組分的切割和降解，使得免疫細胞在患炎癥的表皮中轉運。
多西環(huán)素降低了內皮細胞和乳腺癌細胞系中MMP-9的mRNA水平和酶活性9。在腹腔動脈瘤16、牙周炎28、急性冠脈綜合征29、結核病30和子宮內膜水平異常31的患者中，用多西環(huán)素作試驗的過程里，MMP-9的組織水平也有所降低。增加的MMP-9表達和/或活動已被證明存在于幾種皮膚病，包括自身免疫性疾病、類天皰瘡、玫瑰痤瘡、特應性皮炎和銀屑病32-36。
通過對牙周炎模型18的表達水平調制和對重組人類MMP-13酶活性的抑制，觀察到了MMP-13受到了抑制。在人類眼角膜細胞上皮細胞的mRNA和蛋白水平上，也觀察到多西環(huán)素對MMP-13的抑制作用37。值得注意的是，在慢性皮膚潰瘍的各種上皮癌和纖維母細胞中都發(fā)現(xiàn)了MMP-1338。
3.蛋白酶活化受體2 （PAR2）
多西環(huán)素的靶點在于PAR2(總結在表1和圖1)。這種受體是通過分子克隆和體外表達，作為一個帶有細胞外氨基末端小肽的跨膜受體，它充當一個被分離后的激活受體39。PAR2通過基部角質細胞和炎癥細胞在皮膚里進行受體表達40。它可以被內源性絲氨酸蛋白酶和大量的環(huán)境蛋白酶（如細菌產品、塵螨、過敏原等）激活41。最近，有幾項研究表明，PAR2與角化細胞分化，以及皮膚水合作用、神經炎癥和瘙癢感有關40，42-44。一項利用小鼠和人類的有毒和過敏性接觸性皮炎模型進行的研究發(fā)現(xiàn)，PAR2激活會引發(fā)多種皮膚效應，包括水腫、血漿外滲、白細胞招募、細胞粘附分子的形成以及促炎細胞因子的增加。此外，當PAR2受到蛋白酶的刺激時，它導致了表皮滲透屏障恢復的延遲46。
多西環(huán)素似乎能夠抑制了PAR2的激活。一項利用表皮角化細胞培養(yǎng)的研究表明，多西環(huán)素（以及四環(huán)素）抑制了由PAR2的興奮劑肽SLIGKV-NH2所引起的IL-8分泌47。但是，這還需要進一步的研究來闡明這種效應是否由于多西環(huán)素對PAR2功能和/或表達直接產生的影響，抑或，相反下，在其他介質中，多西環(huán)素的作用是次要的。有趣的是，另一組實驗發(fā)現(xiàn)，多西環(huán)素間接抑制了皮膚中胰蛋白酶樣中絲氨酸蛋白酶的蛋白水解作用，最明顯的是阻止了激肽釋放酶5（KLK5）的激活48。這種間接抑制可以認為是多西環(huán)素抑制多種MMPs的結果，它們負責抑制引發(fā)表皮炎癥的KLK5和其他類似于胰蛋白酶樣中絲氨酸蛋白酶的蛋白水解激活48。有趣的是，其他研究人員發(fā)現(xiàn)，被激活的KLK5可以作為PAR2的蛋白水解激活劑49。
總的來說，作為抑制的目標，PAR2是一個重要的考慮因素，因為它的激活會導致炎癥細胞因子的增加，例如IL-lβ和TNF-α，并刺激更多的MMPs釋放到所處環(huán)境中。
4.白細胞趨化性
另一大類受到多西環(huán)素抑制的靶標是在白細胞趨化性的區(qū)域，早在1978年就已經在四環(huán)素中被發(fā)現(xiàn)了。50 后續(xù)研究還補充道，多西環(huán)素減少了中性粒細胞的隨機遷移和引導趨化性。51，52 最近的研究已經開始闡明多西環(huán)素產生這種效應的分子機制。其中一種機制是在A549人類肺上皮細胞中觀察到的單核細胞趨化因子蛋白1（MCP-1）的減少，這似乎是多西環(huán)素導致MCP-1的mRNA產量下降的結果。53 另一項研究表明，系統(tǒng)性的多西環(huán)素可以抑制中性粒細胞趨化性進入小鼠的肺部空間54，以及抑制其進入人主動脈瘤患者的主動脈壁16。不管怎樣，其中由一項研究強調需要進行更多的調查，因為它發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素對低藥物濃度的中性粒細胞粘附有抑制作用，但它在更高濃度下加快了其粘附。55
值得注意的是，多西環(huán)素也可間接抑制白細胞的趨化性。例如，在人類和小鼠接觸性皮炎模型45中發(fā)現(xiàn)了PAR2激活能吸引白細胞，并與MCP-1相關聯(lián)。56 此外，正如上面所提到的多西環(huán)素在表皮角化細胞中降低了IL-8（一種嗜中性粒細胞引誘劑）的水平，作為抑制PAR2的下游結果。與此同時，多西環(huán)素對KLK5的間接抑制也有明顯的下游效應，能夠減少皮膚中積極的抗菌肽，同時還是白細胞的化學引誘劑。57 目前尚不清楚的是，在上一節(jié)中提到的MMP組織水平的降低，在多大程度上削弱了白細胞趨化性。
抗生素耐藥性問題
由于多西環(huán)素在其每日兩次100mg的臨床劑量下具有廣譜的抗生素活性，因此臨床醫(yī)生已經表達了關于長期使用時出現(xiàn)的耐藥性的關注。因此，許多人試圖以亞抗生素劑量使用多西環(huán)素來選擇性地利用其抗炎特性。多個研究小組已對這種亞抗生素劑量進行了調查，但尚未發(fā)現(xiàn)有助于抵抗的證據(jù)[80-83]。一組研究表示沒有足夠證據(jù)顯示亞抗微生物劑量的多西環(huán)素對糞便和陰道微環(huán)境的組成或耐藥水平有任何影響。同樣，一項研究發(fā)現(xiàn)，亞抗微生物劑量的多西環(huán)素并不會引起口服微環(huán)境中多西環(huán)素耐藥微生物的統(tǒng)計學顯著改變[81]。同樣，用亞抗微生物多西環(huán)素（20 mg，每天兩次）治療的牙周炎患者的齦下微血管未顯示細菌超過了可歸因于抗炎效應的宿主的益處。有趣的是，一項研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡丙酸桿菌在用亞抗微生物劑量多西環(huán)素治療6個月后，抗生素耐藥性不會顯著增加（20 mg，每日2次）。鑒于使用次亞氯酸鹽進行這一抗性問題的研究很少，需要增加額外的數(shù)據(jù)來減輕對這一威脅的疑慮。
討論和結論
四環(huán)素類藥物是皮膚科醫(yī)生開處方量最多的口服抗生素，主要用于治療尋常痤瘡和紅斑痤瘡，其療效和安全性長期令人滿意。