丙戊酸鈉為一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，對(duì)各型癲癇的發(fā)作均有較好的治療效果，在中國(guó)的抗癲癇藥物市場(chǎng)中占據(jù)主導(dǎo)地位，且市場(chǎng)前景廣闊。
01 VPA概況
1.病患群眾情況
世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告顯示，全球活動(dòng)性癲癇患者約占世界總?cè)丝诘?.2‰，共有5000多萬(wàn)人。近80%的癲癇患者生活在低收入和中等收入國(guó)家，其中約有四分之三的癲癇患者不能得到所需的治療。
我國(guó)癲癇的發(fā)病率相對(duì)略低，總體患病率約為7‰，需要獲得合理治療的癲癇患者達(dá)900多萬(wàn)人，而且每年仍有高達(dá)40萬(wàn)的新發(fā)病例。癲癇是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，可在任何時(shí)間發(fā)作，尤其在新發(fā)病例中，兒童、青少年的癲癇發(fā)病比率最高，構(gòu)成了一個(gè)頗具需求潛力的藥品市場(chǎng)。
2.藥物使用現(xiàn)狀
丙戊酸鈉屬于支鏈脂肪類藥物，是全球較為活躍的經(jīng)典廣譜抗癲癇藥。盡管近幾年來(lái)隨著制藥行業(yè)的迅猛發(fā)展，新藥不斷涌現(xiàn)，但在國(guó)內(nèi)抗癲癇藥物市場(chǎng)上，傳統(tǒng)藥品仍占據(jù)處方藥市場(chǎng)中的主導(dǎo)地位。其中處于領(lǐng)先地位的是丙戊酸鈉、托吡酯和拉莫三嗪，歷年合計(jì)占據(jù)了80-90%的市場(chǎng)份額。這三種藥物也是目前臨床醫(yī)生應(yīng)用的經(jīng)典藥物，這與藥物的優(yōu)良效果、廠家的大力的學(xué)術(shù)推廣和醫(yī)生用藥習(xí)慣直接相關(guān)。[1]
丙戊酸鈉是由雅培公司開(kāi)發(fā)，于1983年推出的一種治療癲癇的藥物，隨后在1995年和1996年分別獲準(zhǔn)用于治療雙相情感障礙癥和預(yù)防偏頭痛。
丙戊酸鈉的抗癲癇作用與GABA有關(guān)，它是腦內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，能減慢GABA的分解代謝；同時(shí)提高谷氨酸脫羧酶活性，使GABA生成增多，進(jìn)而使腦內(nèi)抑制性突觸的GABA含量增高，并能提高突觸后膜對(duì)于GABA的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)GABA能神經(jīng)突觸后抑制。它不抑制癲癇病灶放電，但能阻止病灶異常放電的擴(kuò)散。此外丙戊酸鈉也能抑制Na+和L型Ca2+通道。[2]
縱觀表1、2，可以發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉幾乎適用于所有類型的癲癇和發(fā)作，它是效果的廣譜抗癲癇藥物之一，尤其是對(duì)各種全面性發(fā)作有出眾的療效。由于丙戊酸鈉具有廣譜抗癲癇作用，自上市以來(lái)開(kāi)創(chuàng)了抗癲癇藥物銷售的新紀(jì)元。
表1 引自《臨床診療指南:癲癇病分冊(cè)》,有刪減
表2 引自《臨床診療指南：癲癇病分冊(cè)》，有刪減
作為一種傳統(tǒng)的抗癲癇藥物，世界范圍內(nèi)的長(zhǎng)期實(shí)踐使得丙戊酸鈉的療效得到認(rèn)可。它的主要不良反應(yīng)有：震顫、厭食、惡心、嘔吐、困倦。長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致體重增加、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、多囊卵巢綜合征。人們對(duì)丙戊酸鈉副作用的關(guān)注點(diǎn)主要集中在兩個(gè)人群：女性和兒童。
丙戊酸鈉所致的激素變化、體重增加和致畸作用，使得大部分醫(yī)生不愿意為年輕女性患者開(kāi)出丙戊酸鈉治療處方；小兒使用丙戊酸鈉更關(guān)注是否出現(xiàn)肝功能異常，尤其是小于3歲的兒童，多藥聯(lián)合治療或存在大腦器質(zhì)性疾病的兒童，更容易發(fā)生致死性肝衰竭。[3]
目前，德巴金（丙戊酸鈉緩釋片）已納入醫(yī)保。
02 VPA血藥濃度檢測(cè)的必要性
在一項(xiàng)對(duì)50名患有癲癇且服用丙戊酸鈉的兒童的臨床療效分析中，研究人員對(duì)50名兒童服用丙戊酸鈉后的血藥濃度進(jìn)行了檢測(cè)。（根據(jù)患兒年齡大小、體重作適當(dāng)調(diào)整丙戊酸鈉服用劑量，針對(duì)6歲以下患兒，丙戊酸鈉服用劑量為10～20 mg/kg；針對(duì)6歲以上患兒，丙戊酸鈉服用劑量為20～40 mg/kg。入選患兒均在服用丙戊酸鈉3天后于清晨采集患兒空腹靜脈血，采集量為3 ml，用HPLC檢測(cè)其血漿內(nèi)丙戊酸鈉濃度。）
分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
（1）療效與血藥濃度相關(guān)，50~100μg/ml為有效血藥濃度，但不同患兒間有效血藥濃度存在差異。療效分布如表3。
表3 兩組血藥濃度與療效分布對(duì)比[n(%)]
（2）不同年齡患兒丙戊酸鈉血藥濃度分布差異明顯，主要原因是患兒身體發(fā)育不完全。因此丙戊酸鈉用藥劑量需根據(jù)患兒體重、年齡、體質(zhì)來(lái)適當(dāng)調(diào)整藥量。
表4 兩組患兒不同年齡與丙戊酸鈉血藥濃度分布對(duì)比[n(%)]
由此，研究人員得出結(jié)論：丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)兒童癲癇治療的臨床療效較佳，可提升兒童癲癇治療效果，值得被推廣、應(yīng)用。[4]
03 VPA市場(chǎng)分析
根據(jù)數(shù)據(jù)，我國(guó)癲癇的患病率在4‰到7‰之間。據(jù)此估算，我國(guó)約有600萬(wàn)左右的活動(dòng)性癲癇患者，同時(shí)每年有40萬(wàn)左右新發(fā)癲癇患者。目前由于醫(yī)療資源可及性不足和患者對(duì)疾病缺乏正確認(rèn)識(shí)，眾多患者不能得到有效治療，存在較大的治療缺口，推測(cè)我國(guó)活動(dòng)性癲癇患者的治療缺口達(dá)63%，即我國(guó)大約有 400 萬(wàn)左右活動(dòng)性癲癇患者沒(méi)有得到合理的治療。抗癲癇用藥市場(chǎng)規(guī)模存在巨大提升空間。
我國(guó)抗癲癇藥物市場(chǎng)銷售額逐年增長(zhǎng)，2008-2016年，國(guó)內(nèi)抗癲癇藥市場(chǎng)規(guī)模從5.39億元增長(zhǎng)到35.66億元，復(fù)合增長(zhǎng)率為23.4%，保持較快的增長(zhǎng)趨勢(shì)。
表5 2008至2016年我國(guó)抗癲癇藥市場(chǎng)銷售情況
2015年至2017年，丙戊酸鈉銷售額占據(jù)抗癲癇藥物榜首，市場(chǎng)份額占比為34%，2015年丙戊酸鈉醫(yī)院終端銷售額10.3億元，2017年銷售額超過(guò)15億元，增長(zhǎng)率超過(guò)45%。
表6 2017年P(guān)DB樣本醫(yī)院抗癲癇藥市場(chǎng)份額占比
表7 2015-2017年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端抗癲癇藥銷售額TOP5（單位：萬(wàn)元）
在世界暢銷藥500強(qiáng)排名榜中，丙戊酸鈉類藥物的主要品牌是法國(guó)賽諾菲安萬(wàn)特制藥公司的 Depakine。目前國(guó)內(nèi)丙戊酸鈉市場(chǎng)主要由外國(guó)企業(yè)法國(guó)賽諾菲溫莎公司及合資企業(yè)杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥占據(jù)，外企占據(jù)一半以上的市場(chǎng)份額。
圖8 2017年丙戊酸鈉銷售格局TOP4市場(chǎng)份額
表9：2017年丙戊酸鈉銷售格局TOP4（單位：萬(wàn)元）
從近幾年的情況來(lái)看，國(guó)內(nèi)抗癲癇藥市場(chǎng)的用藥金額呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，這主要是丙戊酸鈉帶動(dòng)了整體市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)。長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)內(nèi)抗癲癇藥市場(chǎng)的絕大部分份額都被合資或外資企業(yè)所占據(jù)?？拱d癇藥市場(chǎng)將繼續(xù)掌控在賽諾菲、諾華、楊森、葛蘭素等跨國(guó)藥企的手中，國(guó)有企業(yè)若想追趕，還需付出較大的努力。與此同時(shí)，值得一提的是，隨著我國(guó)醫(yī)療保障體系進(jìn)一步完善，這一類疑難病癥將得到合理的治療，市場(chǎng)潛力將得到較快的釋放和擴(kuò)容。
參考資料：
[1]蔡德山.丙戊酸鈉在國(guó)內(nèi)抗癲癇藥物市場(chǎng)的地位[N].醫(yī)藥觀察家報(bào),2010.07.05
[2] 《中國(guó)藥物》，2002，16（10）：669-694
[3] 吳冬燕,朱國(guó)行.抗癲癇藥物的分類、作用機(jī)制與不良反應(yīng)[J].上海醫(yī)藥,2015,9(36):3-7
[4] 田萬(wàn)通,李瑩,宋彥.丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)兒童癲癇治療的臨床療效分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志,2020,7(04):51-52.