美洛昔康一種非類固醇解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，不是激素類的藥物，具有較強(qiáng)的消炎、止痛和退熱作用,可選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)的活性，從而阻斷前列腺素的合成，對炎癥部位的前列腺素生物合成的抑制作用強(qiáng)于對胃粘膜或腎臟的前列腺素生物合成，較其它NSAID更具有安全性。主要用于緩解骨關(guān)節(jié)炎、疼痛性骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎的癥狀。美洛昔康(meloxicam) ,化學(xué)名4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酰胺1,1-二氧化物,為非甾體抗炎藥。由德國Boehringer Ingelheim公司于1996年首次在南非上市。具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，臨床適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和疼痛性骨關(guān)節(jié)炎的對癥治療。
非甾體抗炎藥的作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧合酶(COX)而阻止致炎的前列腺素(PGs)等的合成。環(huán)氧合酶(COX)是一種膜結(jié)合的血清蛋白和糖蛋白, 它可催化花生四烯酸(AA)氧化為前列腺素G2(PGG2), 再從PGG2還原為PGH2。COX有2種異構(gòu)式:環(huán)氧合酶-1(COX-1)—結(jié)構(gòu)型酶和環(huán)氧合酶-2(COX-2)—PGG2誘導(dǎo)型酶。誘導(dǎo)型酶COX-2由炎癥調(diào)節(jié)誘導(dǎo),涉及到炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)；而結(jié)構(gòu)型酶COX-1是正常的生理過程所必需的, 存在于大多數(shù)組織中, 其功能是合成PG來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活性, 對消化道粘膜起保護(hù)作用,支持腎臟中的微循環(huán)及保護(hù)其他器官免遭破壞。
在許多不同的非甾體抗炎藥的環(huán)氧合酶(COX)選擇性抑制劑中,美洛昔康為選擇性抑制COX-2，而雙氯芬酸(diclofenac)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indometacin)等非甾體抗炎藥或者同樣都抑制2種COX，或者抑制COX-1強(qiáng)于抑制COX-2。而美洛昔康胃腸道安全性較好,對腎臟毒性小,都緣于對COX-1的抑制能力弱。

圖1為炎癥反應(yīng)機(jī)制1.鎮(zhèn)痛作用
與其他的非甾體抗炎藥一樣,美洛昔康主要用于輕、中度慢性鈍痛, 如神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛等。其對實(shí)驗(yàn)性大鼠炎癥疼痛具有較強(qiáng)而持久的鎮(zhèn)痛作用。在患實(shí)驗(yàn)性RA的雄性Lewis大鼠中,其劑量0.063～0 .5mg·kg-1,每日1次,口服給藥21d,不僅對大鼠后爪的紅腫及骨和軟骨損傷有效,而且對炎癥疼痛具有強(qiáng)而持久的鎮(zhèn)痛作用,口服劑量高達(dá)10mg·kg-1時(shí),對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無影響,與吲哚美辛相似, 美洛昔康對內(nèi)臟疼痛無鎮(zhèn)痛作用。
2.解熱作用
美洛昔康能使發(fā)熱者體溫下降, 但對正常體溫幾乎無影響。例如在抗炎劑量范圍內(nèi),美洛昔康對大鼠的正常體溫?zé)o影響, 但可降低酵母誘導(dǎo)的發(fā)熱。給大鼠靜脈注射內(nèi)毒素引起發(fā)熱,分別ip注射美洛昔康0.1,0.3或0.5mg·kg-1，每周2次發(fā)現(xiàn)有明顯的降溫作用,最佳退熱劑量為0.3mg·kg-1.每周2次。
3.抗炎作用
在動物炎癥模型(主要包括角叉菜膠、白陶土誘發(fā)的鼠后爪水腫模型植入棉花團(tuán)的鼠肉芽腫模型;角叉菜膠誘發(fā)的胸膜炎及液體石蠟為佐劑的結(jié)核分支桿菌誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型), 美洛昔康都顯示了較強(qiáng)的抗炎活性。對角叉菜膠誘發(fā)的胸膜炎,與吲哚美辛不同, 美洛昔康能使胸膜炎分泌減少,并能抑制白細(xì)胞游走。在大鼠的胸膜炎中, 美洛昔康的作用是抑制前列腺素E2(PGE2)的生物合成,抑制作用分別是吡羅昔康的2倍, 雙氯芬酸的8倍。在小鼠的腹膜炎中,美洛昔康的抑制作用是吡羅昔康的2倍, 雙氯芬酸的10倍多。對患有實(shí)驗(yàn)性RA的雄性Lewis 鼠, 每日1次, 口服21d美洛昔康、吡羅昔康、雙氯芬酸或替尼達(dá)普(tenidap),觀察它們對鼠的后爪腫大, 后爪的骨和軟骨損傷、脾重的增加, 紅細(xì)胞沉降率以及血清蛋白組分的變化。發(fā)現(xiàn)上述藥物都可抑制鼠后爪腫大及繼發(fā)性反應(yīng)所引起的鼠后爪腫大的相同的抑制作用,吡洛昔康的劑量是美洛昔康的2倍,而雙氯芬酸和替尼達(dá)普的劑量分別是美洛昔康3.5和60倍。抑制RA引起的骨和軟骨損傷,所需的美洛昔康的每日劑量較低,而吡洛昔康是美洛昔康的4倍。能夠抑制鼠后爪腫大的雙氯芬酸和替尼達(dá)普的劑量對骨和軟骨損傷的作用很小。吡洛昔康對RA大鼠中所發(fā)生的系列癥狀變化及劑量依賴性的糾正效果,所需劑量是美洛昔康的3～4倍。而雙氯芬酸和替尼達(dá)普沒有產(chǎn)生可比的效果。本品口服、直腸給藥吸收良好，進(jìn)食時(shí)服用藥物對吸收沒有影響。生物利用度為89%，口服后起效時(shí)間為30分鐘，口服 7.5mg和15mg的藥物濃度分別與其劑量成比例。達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度為3～5日，連續(xù)治療1 年以上的病人體內(nèi)藥物濃度和初次進(jìn)入穩(wěn)定狀態(tài)的病人相似。其滲入炎癥性滑膜的濃度約為血濃度的50%，與血漿蛋白結(jié)合率>99%，其半衰期為20小時(shí)。本品在肝臟內(nèi)代謝，代謝物無活性，50%經(jīng)腎臟排出，余50%經(jīng)糞便排出。美洛昔康的合成方法比較多。以市售糖精鈉(無需純化和干燥)為起始原料,經(jīng)與氯乙酸甲酯在DMF中縮合生成2,2在回流的甲醇鈉的甲醇溶液中瞬間擴(kuò)環(huán)重排得3,再經(jīng)N -甲基化,所得4與2-氨基-5-甲基噻唑反應(yīng),即得粗品1,再經(jīng)過1,2-二氯乙烷重結(jié)晶可得含量≥99%的純品,總收率為48.6% 。
3-氧代-1,2-苯并異噻唑-2-乙酸甲酯1,1-二氧化物(2)
1000ml三頸瓶中加入DMF(410ml) ,于磁力攪拌下加入糖精鈉(241g,1.0mol,市售,含結(jié)晶水),基本溶解后,再加入氯乙酸甲酯( 162.8g,1.5mol)。混合物逐漸加熱至回流(浴溫130～140°C) ,反應(yīng)3h。冷卻至室溫,攪拌下將反應(yīng)混合物加到冷水(820ml)中,立即析出白色固體。抽濾,水洗(100ml×3)。真空干燥(60°C)后得白色固體2。
4-羥基-2H-1, 2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1, 1-二氧化物(3)
250 ml三頸瓶中加入無水甲醇(60ml) ,然后分批加入金屬鈉(6.5g,0.28mol) ,至鈉完全溶解(可稍加熱)后,電動攪拌,加熱至浴溫110～120°C。立即一次性快速加入粉狀2(18g,0.07mol) ,同時(shí)劇烈攪拌(注意防止沖出),瞬間反應(yīng)得到橙黃漿狀物。撤去油浴,然后加入冰(72g) -濃鹽酸(28ml)混合液,攪拌,同時(shí)以冰水浴冷卻至10°C以下,析出白色固體, 抽濾, 水洗, 真空干燥(60°C)得白色固體3。
4-羥基-2-甲基-2H-1, 2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1, 1-二氧化物(4)
250ml三頸瓶中加入乙醇(72ml) ,磁力攪拌,然后加入3(14.4g,56.47mmol) ,再加入氫氧化鈉(3.16g)的水(72ml)溶液。反應(yīng)放熱,固體完全溶解后, 降溫至20°C 以下, 然后滴加硫酸二甲酯(11.81g , 93.74mmol) (保持內(nèi)溫不超過25°C)。幾分鐘后析出大量固體,于約25°C反應(yīng)15h。冷卻至10°C以下,抽濾,50%乙醇洗滌,得白色固體4。

圖2為美洛昔康的合成用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、軟組織損傷疼痛等。
有關(guān)美洛昔康的概述、藥理作用、藥動學(xué)、合成、用途等是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。（2015-11-23）可出現(xiàn)消化不良、腹痛、惡心、腹瀉、肝酶升高、頭暈、頭痛、皮疹、貧血。偶有水腫、血壓升高、輕度血肌酐或尿素氮異常、急性腎功能衰竭、胃潰瘍、胃出血、胃穿孔、白細(xì)胞和血小板減少。1.對非甾體抗炎藥過敏者、活動性消化性潰瘍者、嚴(yán)重肝功能不全者、妊娠及哺乳期婦女、15 歲以下者禁用。
2.有上消化道病史和正在使用抗凝劑者、心肝腎功能不全的老年患者慎用，若出現(xiàn)消化性潰瘍或胃腸道出血應(yīng)停止使用本品。
3.服藥期間應(yīng)定期檢查肝腎功能，尤其是65歲以上老年患者。1.同用口服抗凝劑、肝素、溶栓劑，可增加出血的可能。
2.本品與鋰鹽合用，可增加鋰的血漿濃度，應(yīng)注意監(jiān)測血漿鋰水平。
3.本品與甲氨蝶呤合用，可增強(qiáng)后者的血液毒性，應(yīng)監(jiān)測血象及肝功能。
4.本品與環(huán)孢素合用，可通過腎前列腺素間接的作用增加后者的腎毒性，應(yīng)定期測定腎功能。
5.本品可使同時(shí)服用的降糖藥、抗高血壓藥的作用下降，宜監(jiān)測并調(diào)整用藥的劑量。
6.同時(shí)使用抗酸藥、西咪替丁、地高辛和呋塞米時(shí)，沒有觀察到有關(guān)的藥代動力學(xué)的藥物之間相互作用。從二氯甲烷結(jié)晶，熔點(diǎn)254℃(分解)。pKa：4.08水；4.24±0.01水-乙醇(1：1)；4.63±0.03水-乙醇(1：4)。急性毒性LD₅₀小鼠(mg/kg)：470口服。非甾體抗炎藥。用于治療骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥。用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、疼痛性骨關(guān)節(jié)炎的治療環(huán)氧合酶-2抑制劑，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，疼痛性骨關(guān)節(jié)炎的癥狀治療4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1，1-二氧化物和2-氨基-5-甲基噻唑在二甲苯中回流，得到美洛昔康，收率74%。有毒物質(zhì)高毒口服- 大鼠 LD50 84 毫克/ 公斤; 口服- 小鼠 LD50: 470 毫克/公斤可燃, 火場排出氮氧化物, 硫氧化物辛辣刺激煙霧庫房低溫, 通風(fēng), 干燥; 與食品原料分開存放; 專門機(jī)構(gòu)保管水, 二氧化碳, 干粉, 砂土