辛波莫德是Novartis開發(fā)用于持續(xù)延緩繼發(fā)性多發(fā)性硬化癥(SPMS)患者的藥物。Siponimod于2019年3月26日被美國FDA批準(zhǔn)上市，而3-吖丁啶羧酸是辛波莫德(Siponimod)的重要中間體。1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸則是3-吖丁啶羧酸的氨基保護(hù)形式，是有機(jī)合成中的重要中間體。

應(yīng)用

專利CN201910769975.3提供一種用于制備氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸的氮雜環(huán)羧酸中間體的制備方法：其以1-二苯甲基-3-氦雜環(huán)丁酮、1-芐基氮雜環(huán)丁烷-3-酮、1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸、1-乙?；s啶-3-酮等氮雜環(huán)化合物為原料，通過與甲氧基甲基三苯基氯化膦在0-10℃的條件下進(jìn)行Wittig反應(yīng)制備得到氮雜環(huán)甲醛中間體，再將氮雜環(huán)甲醛中間體進(jìn)行氧化后得到氮雜環(huán)羧酸中間體。然后經(jīng)過氫解步驟制備得到氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸。整條工藝縮短了反應(yīng)路線，具有原料易得、操作簡單安全、方法可靠、成本低、適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)^[1]。

專利CN202110531911.7提及新的RET抑制劑，其中，中間體6的步驟1關(guān)于3-(6-溴吡啶-3-基)氨基甲?；?氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯的制備，室溫下在25mL單口瓶中加入1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸(500mg,2.48mmol)和6-溴吡啶-3-胺(559mg,3.23mmol)，加入二氯甲烷(12.5mL)溶解，攪拌下加入EDCI(715mg,3.73mmol)和4-二甲氨基吡啶(31mg,0.25mmol)，繼續(xù)在此溫度下反應(yīng)3.5h，往反應(yīng)液中加入水(10mL)，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中加二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后旋干，柱層析(洗脫劑:EA/PE(v/v)=1/3-1/2))純化，得黃色固體810mg(收率:91.51%)^[2]。

制備方法

將二碳酸二叔丁酯(2.5g,11.88mmol)在室溫下加入到攪拌著的3-氮雜環(huán)丁烷甲酸(1.0g,9.9mmol)在THF/水混合物(12mL:2mL)和1M KOH(1mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)然后濃縮至干。將粗產(chǎn)物在1N NaOH水溶液(10mL)和乙醚(50mL)之間進(jìn)行分配。棄除醚層，將水層用3M KHSO4水溶液酸化至pH=2并用乙醚(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸為白色固體(1.4g,70%)。¹H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ(ppm)：12.64(s,1H)，4.02-3.93(m,2H)，3.87-3.80(m,2H)，3.36-3.27(m,1H)，1.36(s,9H)^[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]四川同晟生物醫(yī)藥有限公司. 氮雜環(huán)羧酸中間體及氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸的制備方法:CN201910769975.3[P]. 2019-11-12.

[2]廣東東陽光藥業(yè)有限公司. 新的RET抑制劑、其藥物組合物及其用途:CN202110531911.7[P]. 2021-11-23. 

[3]FAB藥物股份公司. 新的雜環(huán)丙烯酰胺類化合物及其作為藥物的用途:CN201080051981.2[P]. 2012-09-05.