介紹
2-氯-6-甲基異煙酸甲酯的化學(xué)式為C8H8ClNO2，外觀為白色固體。分子結(jié)構(gòu)具有一個(gè)吡啶環(huán)，在2號(hào)位含有氯原子，6號(hào)位含有甲基，4號(hào)位含有酯基。
圖一 2-氯-6-甲基異煙酸甲酯
合成
向6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-羧酸（4.72 g，31 mmol）中加入磷酰氯（2 mL）并回流18小時(shí)。真空去除過(guò)量磷酰氯后，在冰浴上向殘余物中加入MeOH（20 mL）。將所得溶液回流24小時(shí)，并用NaHCO3中和。所得溶液用H2O和AcOEt萃取，有機(jī)層用Na2SO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑后，得到淡黃色固體2-氯-6-甲基異煙酸甲酯。通過(guò)氧化鋁柱色譜法（洗脫劑：CH2Cl2）純化蘇丹固體，得到白色固體（3.4g，59%）[1]。
圖二 2-氯-6-甲基異煙酸甲酯的合成
將草酰氯（1.9 g，15 mmol）加入到二氯甲烷（30 ml）中的2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸（1.7 g，10 mmol）中，攪拌混合物2小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)去除揮發(fā)物，并向殘余物中加入甲醇（20ml）。攪拌混合物1小時(shí)，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到灰白色固體狀2-氯-6-甲基異煙酸甲酯（1.85g，100%）[2]。
圖三 2-氯-6-甲基異煙酸甲酯的合成2
向攪拌的POCl3溶液（10 mL，107 mmol）中加入2-氯-6-甲基-4-吡啶羧酸（2.37 g，15.5 mmol），將所得溶液加熱回流18小時(shí)。在減壓下除去多余的POCl3，將殘余物冷卻至-5°C，逐滴加入甲醇（20 mL），將得到的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。完全蒸餾出MeOH，用固體NaHCO3中和，并在H2O（30 mL）和EtOAc（30 mL）之間分配。水層用EtOAc萃取，干燥（Na2SO4），減壓除去溶劑。通過(guò)硅膠（CH2Cl2）快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到白色固體2-氯-6-甲基異煙酸甲酯（2g，10.8mmol，69%收率）[3]。
圖四 2-氯-6-甲基異煙酸甲酯的合成3
在氮?dú)庀聦?-氯-6-甲基-4-吡啶羧酸（0.25 g，1.46 mmol）溶解在10 mL甲醇中，然后通過(guò)注射器滴加BF3.MeOH（0.45 mL，3 eq）。將溶液回流三小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶液倒入20mL水中，用Et2 O（2*25mL）萃取。收集有機(jī)物，用1.0N NaOH、H2O洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮，得到白色固體的2-氯-6-甲基異煙酸甲酯（0.14g）[4]。
圖五 2-氯-6-甲基異煙酸甲酯的合成4
參考文獻(xiàn)
[1]Inomata, Tomohiko; Hatano, Mayuka; Kawai, Yuya; Matsunaga, Ayaka; Kitagawa, Takuma; Wasada-Tsutsui, Yuko; Ozawa, Tomohiro; Masuda, Hideki[Molecules, 2021, vol. 26, # 22, art. no. 6835]
[2]Current Patent Assignee: ASTRAZENECA UK - US5962458, 1999, A
[3]Dulla, Balakrishna; Wan, Baojie; Franzblau, Scott G.; Kapavarapu, Ravikumar; Reiser, Oliver; Iqbal, Javed; Pal, Manojit[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 14, p. 4629 - 4635]
[4]Current Patent Assignee: DOW AGROSCIENCES - US5968875, 1999, A