背景

4-芐基吡啶是一種有機(jī)合成中間體和醫(yī)藥中間體可用于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)過(guò)程和化工醫(yī)藥合成過(guò)程中，是合成酒石酸艾芬地爾的關(guān)鍵原料。

制備^[1]

將4-苯甲?；拎ぃ?4,2.0g，11mmol），碘化鈉（3.3g，22mmol）在氫溴酸（12ml）和乙酸（8ml）中的混合物在115℃下加熱至溫和回流。 通過(guò)注射泵在30分鐘內(nèi)將次磷酸（3.4ml，50％，33mmol）緩慢加入到反應(yīng)中。 通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)并在5小時(shí)內(nèi)完成。 處理并除去溶劑，得到1.7g深紅色油狀物。 （92％產(chǎn)率）。 粗反應(yīng)產(chǎn)物的NMR與真實(shí)樣品的NMR相同。 

應(yīng)用^[2]

可用于制備酒石酸艾芬地爾。酒石酸艾芬地爾(Ifenprodil Tartrate)，又稱酒石酸芐哌酚胺，最早是由法國(guó)Sanofi-Synthelabo公司開(kāi)發(fā)的腦循環(huán)代謝促進(jìn)劑，它是一種新型的選擇性NMDA受體拮抗劑，其作用具有高度的選擇性，避免了非選擇性NMDA受體拮抗劑藥物的不良反應(yīng)，因此具有高度的安全性。長(zhǎng)期的藥理、毒理和臨床試驗(yàn)證明其治療效果好、毒性小，是一種具有良好市場(chǎng)前景的藥物。

向反應(yīng)瓶中分別加入4-羥基苯丙酮3.0g(0.02mol)，溴化銅8.8g(0.039mol)，乙酸乙酯15ml，氯仿15ml，攪拌，回流反應(yīng)3h后，過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉(zhuǎn)入層析硅膠柱中，用加壓法快速過(guò)濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮淺棕色溶液，濃縮濾液，得淺棕色固體，所得固體加入乙醚，攪拌溶解。向反應(yīng)液中滴加石油醚，逐漸析出白色沉淀。繼續(xù)攪拌30分鐘，過(guò)濾。用適量石油醚洗，收集固體，干燥，得白色粉末固體1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮4.6g。mp：94℃～96℃，HPLC：99.2％。NMR(DCl3，δppm)：CH31.92(3H，d)；CH5.27(1H，dd)；C6H46.92～8.02(4H)。

將所得固體加入30ml甲醇，攪拌溶解，再加入3.5ml(0.022mol)4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應(yīng)，降至室溫。HPLC：94％。反應(yīng)液不必進(jìn)行額外處理，可直接用于后續(xù)氫化實(shí)驗(yàn)。

將所得反應(yīng)液再加入甲醇50ml，氯化鎳6水合物15g(0.063mol)，攪拌，使固體溶解。將反應(yīng)液冷卻到5～10℃，緩慢分批加入硼氫化鈉7.5g(0.198mol)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。然后用3N HCl調(diào)反應(yīng)液為酸性，濃縮，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過(guò)濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結(jié)晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)4.3g。收率：55.8％，mp：108℃～109℃，HPLC：99.5％。

主要參考資料

[1] Organic Letters, 13(19), 5220-5223; 2011

[2] CN200610012919.8 酒石酸艾芬地爾合成新方法