背景技術

鹽酸維拉佐酮(Vilazodone hydrochloride)是由Clinical Data公司開發(fā)的抗抑郁新藥。2011年1月美國食品藥品管理局(FDA) 批準鹽酸維拉佐酮片用于治療成年人中重度抑郁癥(MDD)，與現(xiàn)有臨床抗抑郁藥物比較，鹽酸維拉佐酮具有起效快，安全性高，對患者沒有性功能障礙副作用等特點。5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯是鹽酸維拉佐酮合成的重要中間體。

作為制備鹽酸維拉佐酮的關鍵中間體，5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制備方法較多，文獻Bioorganic&Medicinal Chemistry 22(2014)4924-4934報道了以水楊醛為起始原料,經(jīng)硝代、環(huán)合、還原、取代制備得目標產(chǎn)物的方法。該方法是較常用的合成5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制備方法，該方法存在反應時間長，提純困難，收率不高等問題。

專利CN102964323A報道以對取代哌嗪苯酚為起始原料，經(jīng)付克?；?、環(huán)合、氨解制備5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的路線，該合成路線在付克酰基化反應步驟中需要用到氮氣保護，在氨解過程中需要加壓反應，不利于放大生產(chǎn)。

現(xiàn)有技術中制備維拉佐酮中間體5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，大多采用5-硝基水楊醛為起始原料，經(jīng)環(huán)合、取代等工序制備目標產(chǎn)物。在環(huán)合工藝中存在反應時間長，收率不高及后處理繁瑣等問題，因此需要尋求操作更簡便，收率更高的合成方法。

制備方法

1、在反應瓶中加入6-硝基香豆素19.1g,三氯甲烷200ml,冰水浴冷卻下,控溫在0-20℃滴加液溴16.7g。反應完畢，加入飽和碳酸鈉水溶液200ml,攪拌、分層,分取有機層，無水硫酸鈉干燥后過濾,減壓濃縮得3,4-二溴-6-硝基色滿-2-酮33.0g,收率94%。

2、將3,4-二溴-6-硝基色滿-2-酮35.1g加入反應瓶中，加入乙醇500ml,加熱回流反應1小時。反應完畢，加入三乙胺25ml,加熱回流反應8小時。反應完畢,減壓濃縮回收乙醇,濃縮除去大部分乙醇后,加入水250ml,用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH=6-7,過濾,濾餅水洗,真空干燥得5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯21.6g,兩步收率92%

3、將5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯20.0g加入反應瓶中,加入乙醇300ml,加入5%鈀炭2g,用氫氣置換兩次，控制氫氣壓力為0.3-0.5MPa,10-30℃加氫反應3小時,反應完畢，過濾,濾液減壓濃縮至干得5-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯17.1g,收率98%。

4、將5-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯20.0g、二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽20.0g、碳酸鈉20g、異丙醇300ml加入反應瓶中,加熱50至60°C攪拌反應4小時,過濾出去不溶物,濾液減壓濃縮除去大部分溶劑,加入水200ml,二氯甲烷200ml攪拌萃取。濾液減壓濃縮漿狀物后過濾,固體轉(zhuǎn)真空干燥箱40至50°C干燥 8小時,得成品5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯約22.7g,收率85%,純度 98.9%,MS:275.13 (M+H⁺)。

參考文獻

[1]連云港恒運藥業(yè)有限公司. 維拉佐酮中間體5-（1-哌嗪基）-2-苯并呋喃-2-羧酸乙酯合成方法:CN201710754759.2[P]. 2021-03-05.