背景及概述^[1]

5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二鹽酸鹽是一種化學中間體，又叫(4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶鹽酸鹽，CAS號為1380575-45-0，是制備色瑞替尼的中間體。色瑞替尼是一種口服、間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，臨床研究中在治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者中取得了突破性進展。2014年4月29日美國食品藥品監(jiān)督管理局[FDA]批準了色瑞替尼用于經(jīng)Xalkori(crizotinib)治療后病情惡化或?qū)alkori不耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。

制備^[1]

由4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶通過兩步制得：

向1000L氫化反應釜中加入400.0L的甲醇，50.0kg的4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氬氣置換三次，加入5.0kg 10％的濕鈀碳(干基1.5kg)，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應壓力0.5MPa，溫度30℃，反應5小時。過濾反應液，催化劑暫存，可于后續(xù)批次重復套用。濾液加入至1000L氫化反應釜中，加入30.6L濃鹽酸，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氬氣置換三次，加入14.5kg 10％濕鉑碳(干基 5.0kg)，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應壓力1.2MPa，溫度30℃，反應16小時。

過濾，催化劑暫存，可于后續(xù)批次重復套用。濾液在50℃以下，減壓濃縮至100L。加入 150.0L異丙醇，在50℃以下，減壓濃縮至100L。再次加入150.0L異丙醇，在50℃以下，減壓濃縮至約100L。加入100L異丙醇，30℃攪拌3小時，降溫至0℃，攪拌2小時，過濾，異丙醇淋洗。將過濾所得濕品于55℃真空干燥12小時，得到55.0kg類白色固體(二鹽酸鹽)。收率：93％，純度99.7％。經(jīng)檢測，產(chǎn)品確證為2-異丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺鹽酸鹽。

應用^[1]

用于制備色瑞替尼，如下圖所示：

步：5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽的制備

向500L搪瓷反應釜中加入80.6kg的異丙醇、12.4kg5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二鹽酸鹽和14.7kg 2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺，加熱至回流，反應24小時。反應液降溫至10℃，攪拌3 小時，過濾。將過濾所得濕品加入搪瓷反應釜中，加入99.2kg的異丙醇和13.0kg的純化水， 回流攪拌至固體溶清?？刂茰囟炔坏陀?5℃，滴加入99.2kg的異丙醇。緩慢降溫至20℃，攪 拌2小時，過濾。

將過濾所得濕品再次加入搪瓷反應釜中，加入99.2kg的異丙醇和13.0kg的純化水，回流攪拌至固體溶清?？刂茰囟炔坏陀?5℃，滴加入99.2kg的異丙醇。緩慢降溫至 20℃，攪拌2小時，過濾，異丙醇淋洗。將過濾所得濕品于55℃真空干燥16小時，得到16.4kg 黃色固體(色瑞替尼二鹽酸鹽)，收率67％，純度99.9％。產(chǎn)品經(jīng)檢測確證為5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽。m/z(+ESI)＝558.0[M+H]⁺,279.7[M/2+H]⁺。

第二步：5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2,4-二胺(色瑞替尼的制備)

向500L搪瓷反應釜中加入16.4kg上一步所得的化合物和167.0kg的純化水，室溫下攪拌至溶清。再加入196.8kg無水乙醇。氮氣保護下，反應加熱至50℃。將事先配好的 2.3kg氫氧化鈉和83.6kg純化水的水溶液滴加至反應液中。滴完，反應液緩慢降溫至20℃， 攪拌2小時。過濾，用事先配好的13.0kg無水乙醇和18.0kg純化水的混合溶液淋洗濕品。將過濾所得濕品于50～55℃真空干燥16小時，出烘得13.0kg類白色固體成品色瑞替尼。收率 90％，純度99.8％。

主要參考資料

[1] CN201510897647.3 色瑞替尼及其中間體的制備方法