背景及概述^[1][2]

鹽酸右美托咪定是一種相對選擇性α2受體激動藥，有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、催眠、鎮(zhèn)痛和交感神經(jīng)阻滯作用。鹽酸右美托咪定在1999 年被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于成人重癥監(jiān)護病房(ICU)機械通氣患者短期鎮(zhèn)靜。目前，美國和歐洲國家已開始將鹽酸右美托咪定使用到ICU以外科室，包括神經(jīng)外科、兒科、心血管外科纖維支氣管鏡和治療肥胖手術(shù)等。目前此藥已在我國臨床使用，鹽酸右美托咪定具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，與美托嘧啶相比，具有更強的選擇性，半衰期短，臨床上可用于重癥監(jiān)護治療期間開始插管和使用呼吸機病人的鎮(zhèn)靜，同時，該藥物還能降低麻醉劑的用量，改善手術(shù)中血液動力學(xué)的穩(wěn)定性和降低心肌局部缺血的發(fā)生率。鹽酸右美托咪定是通過拆分其消旋體右美托咪定獲得的，因此，如何獲得消旋的美托咪定是獲得最終產(chǎn)物的關(guān)鍵步驟。目前，獲得消旋美托咪定的主流生產(chǎn)工藝是以1-（2，3-二甲苯）乙醇為起始原料，經(jīng)氯代（常用氯化亞砜）得到1-（1-氯乙基）-2，3-二甲苯，其和N-三甲基硅咪唑，在TiCl4/CH2Cl2反應(yīng)體系中反應(yīng)得到美托咪定。

制劑規(guī)格與pH 值 ^[3]

注射液：每支2mL，100μg/mL。pH：4.5～7.0。

應(yīng)用 ^[3]

用于止痛、鎮(zhèn)靜，便于手術(shù)與機械通氣。其心動過緩發(fā)生率較高，鎮(zhèn)靜過強較多出現(xiàn)，影響其廣泛使用。

藥理作用^[4]

鹽酸右美托咪定對α2受體呈高特異性結(jié)合(α2：α1 =1 600：1)，高于可樂定(α2：α1 =200：1)。位于突觸后膜的α2腎上腺素能受體在外圍血管產(chǎn)生血管收縮，而突觸前α2受體可抑制去甲腎上腺素釋放，綜合效應(yīng)則削弱對血管收縮。整體上中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓的α2腎上腺素能受體激活而產(chǎn)生作用，這些α2腎上腺素能受體激活產(chǎn)生交感阻滯、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

1. 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用　

1）鎮(zhèn)靜：作用于藍斑核的α2受體激動產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用，作用于脊髓和藍斑核則產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。α2受體激動藥通過內(nèi)源性促睡眠途徑發(fā)揮鎮(zhèn)靜效果。鹽酸右美托咪定減少藍斑核向視前核腹外側(cè)部的投射活動，使結(jié)節(jié)乳頭狀體核釋放γ-氨基丁酸和促生長激素神經(jīng)肽增加，從而使皮質(zhì)和皮質(zhì)下層的投射系統(tǒng)釋放組胺減少。α2激動藥可通過L-型或P型鈣離子通道抑制離子傳導(dǎo)，通過電壓-門控鈣離子激活鉀通道促進傳導(dǎo)。自然睡眠(非快速動眼相)和鹽酸右美托咪定誘發(fā)催眠的相似性推測出在失眠時可維持機體認知和免疫功能(如在ICU中)。鹽酸右美托咪定血漿濃度達到10倍于正常鎮(zhèn)靜濃度時，可產(chǎn)生深度靜脈麻醉效應(yīng)。α2受體激動藥有其優(yōu)點，其作用可快速被α2腎上腺素能拮抗藥(如阿替美唑)翻轉(zhuǎn)。

2）鎮(zhèn)痛：鹽酸右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用比較復(fù)雜。通過鞘內(nèi)注射或硬膜外注藥，α2激動藥確實有鎮(zhèn)痛作用。在羊鞘內(nèi)注射右美托咪定1 min內(nèi)能降低血壓。當右美托咪定進入硬膜外腔，可迅速擴散到腦脊液。硬膜外對血壓的影響比鞘內(nèi)注射的影響緩慢，硬膜外用藥在5 ～ 20 min起效。鎮(zhèn)痛作用的基本位點在脊髓。鹽酸右美托咪定全身應(yīng)用可減少麻醉藥的需要量，手術(shù)后ICU中使用鹽酸右美托咪定，與安慰藥比較能減少50%的麻醉藥的需要量。鹽酸右美托咪定可適當減少冷刺激疼痛，其鎮(zhèn)痛作用較瑞芬太尼弱。

3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響：不完全性腦缺血-再灌注動物模型顯示，鹽酸右美托咪定減少腦組織壞死，改善神經(jīng)功能。兔局灶性腦

缺血模型證實，使用鹽酸右美托咪定可減少皮層神經(jīng)元損傷。在單側(cè)頸動脈結(jié)扎伴隨全身性低血壓大鼠模型發(fā)現(xiàn)，使用鹽酸右美托咪定能減少兒茶酚胺血漿濃

度，減少神經(jīng)病理學(xué)和組織病理學(xué)的損害。普遍認為，腦損傷時鹽酸右美托咪定降低了腦兒茶酚胺流出，從而減少腦組織損傷，凋亡和抗細胞凋亡的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)也參與腦保護，另外，腦損傷時興奮性遞質(zhì)谷氨酸的減少也可起到一定腦保護作用。在腦垂體手術(shù)后，鹽酸右美托咪定血漿靶控濃度600 ng· mL-1不增加腰椎的腦脊液壓力。在狗實驗中，吸入麻醉藥和鹽酸右美托咪定復(fù)合使用，腦血流量明顯降低，但氧耗氧供能維持平衡。經(jīng)腦多普勒測腦血流監(jiān)測證實，增加鹽酸右美托咪定濃度，平均動脈壓(MAP)下降伴隨動脈血二氧化碳分壓(PaCO2 )上升。盡管鹽酸右美托咪定使腦血流量顯著減少，但在狗模型中沒有導(dǎo)致腦缺血的證據(jù)。在腦血管外科手術(shù)中應(yīng)用鹽酸右美托咪定，沒有對局部腦組織氧合不利的證據(jù)。

2. 對呼吸系統(tǒng)的影響　

鹽酸右美托咪定產(chǎn)生明顯鎮(zhèn)靜時，可減少分鐘通氣量，但對高碳酸血癥的興奮性可使分鐘通氣量得到維持，這也是正常生理睡眠的安全特性。在自主呼吸志愿者中注入鹽酸右美托咪定，血漿濃度到15 ng· mL-1時，沒有出現(xiàn)動脈血氧或pH的變化，最高血藥濃度時PaCO2增加20%，而隨血藥濃度增呼吸頻率相應(yīng)增加，從14次· min-1增至25次· min-1 。瑞芬太尼和鹽酸右美托咪定對呼吸影響的比較研究中，應(yīng)用鹽酸右美托咪定對高碳酸血癥的通氣反應(yīng)性始終存在，PaCO2隨鹽酸右美托咪定用量增加而輕微增加，但到達一個平臺期后就不再增加。此外鹽酸右美托咪定能阻止組胺誘發(fā)的支氣管痙攣。

3. 對心血管系統(tǒng)影響　

靜脈快速輸注鹽酸右美托咪定使迷走神經(jīng)張力增加，可引起低血壓、心動過緩和竇性停搏。在年輕健康志愿者中，心動過緩、竇性停搏的發(fā)生率很高。心動過緩和低血壓也與鹽酸右美托咪定輸注速度有關(guān)，處理方法則是減緩輸注速度或停止用藥、增加靜脈輸液速度、抬高下肢或使用血管活性藥。由于鹽酸右美托咪定有潛在性地增加迷走神經(jīng)興奮性導(dǎo)致的心動過緩，故遇上述情況必須對癥處理。靜脈使用抗膽堿能藥(如格隆溴銨、阿托品)可改變迷走神經(jīng)張力。在臨床試驗中格隆溴銨或阿托品治療由鹽酸右美托咪定誘發(fā)的心動過緩是有效的。靜脈推注鹽酸右美托咪定早期可引起周圍血管收縮而致一過性高血壓。一般不需要治療，減少輸注速度即可緩解。在心臟傳導(dǎo)阻滯和心室功能異常的患者則要慎用。由于鹽酸右美托咪定降低交感神經(jīng)活性，在低血容量、糖尿病、慢性高血壓和老年患者極易出現(xiàn)低血壓和心動過緩。與血管擴張藥或負性頻率藥同時使用時，鹽酸右美托咪定藥效作用增強，故應(yīng)慎用。在動物模型中，在急性的短暫阻塞缺血，鹽酸右美托咪定通過減少氧的消耗和非缺血區(qū)的冠狀動脈血流再分配，對缺血性心臟病有益的作用。在冠狀動脈缺血犬模型，鹽酸右美托咪定降低了心率和兒茶酚胺相關(guān)的血漿乳酸濃度，也產(chǎn)生了在心內(nèi)膜/心外膜血流比增長35%。這些特性說明它對心肌缺血有益。

藥代動力學(xué)^[4]

靜脈注射后，鹽酸右美托咪定的藥動學(xué)參數(shù)如下：有一個快速分布相，半衰期約6 min，終端消除半衰期約2 h，其穩(wěn)態(tài)分布容積(VSS)約118 L，血漿消除速率約為39 L· h-1 。鹽酸右美托咪定以0.2 ～0.7 μg· kg-1 · h-1速率靜脈用藥24 h呈線性藥動學(xué)。鹽酸右美托咪定蛋白結(jié)合率在男性和女性相似，正常健康男女受試者血漿中，蛋白結(jié)合率平均為94%。在肝損害受試者中鹽酸右美托咪定與血漿蛋白結(jié)合率較健康人群明顯下降。鹽酸右美托咪定幾乎完全被生物轉(zhuǎn)化，生物轉(zhuǎn)化包括直接葡萄糖醛酸化以及細胞色素P450介導(dǎo)的代謝。主要的代謝途徑是直接N-葡糖醛酸化使其轉(zhuǎn)化為無活性代謝產(chǎn)物。右美托咪定脂肪鏈的羥化而產(chǎn)生3-羥基美托咪定，接著葡萄糖醛酸化轉(zhuǎn)化為3-羧基美托咪定，美托咪定的N甲基化產(chǎn)生3-羥基-N-甲基-美托咪定和右旋美托咪定-N-甲基鄰葡糖苷酸。

質(zhì)量守恒研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注放射性鹽酸右美托咪定9 d后，95%放射性物質(zhì)在尿中找到，而4%在大便中發(fā)現(xiàn)，沒有在尿中發(fā)現(xiàn)鹽酸右美托咪定的原型物質(zhì)。在24 h內(nèi)約85%的放射性物質(zhì)從尿中排除。分段分餾放射物證實N-葡糖醛酸化產(chǎn)物占累計總量的34%。此外，母體藥物脂肪鏈羥基化，形成3-羥基美托咪定、葡糖醛酸-3-羥基美托咪定、3-羧基美托咪定一起約占尿中總劑量的14%。鹽酸右美托咪定的N-甲基化形成3-羥基-N-甲基美托咪定、3-羧基-N-甲基美托咪定和N鄰甲基葡糖苷酸美托咪定約占尿液總劑量的18%。約28%的尿中代謝物尚未確定。

用法用量 ^[3]

肌注作用持續(xù)2~3h，不適用于短小手術(shù)。靜注30min 起效，作用持續(xù)4h。常用靜注初始量1μg/kg，以0.9%氯化鈉注射液將注射液稀釋50倍，10min 內(nèi)注入，然后靜滴維持0.2～ 0.7μg/kg。術(shù)后鎮(zhèn)痛每次可用0.4μg/kg，2h 內(nèi)不超過5次。

適宜溶劑 ^[3]

靜注：每支注射液2mL(200μg)用0.9%氯化鈉注射液48mL 稀釋為4μg/mL。靜滴用藥者，滴液不宜超過24h。

穩(wěn)定性 ^[3]

可在室溫下貯存，注射液澄明、無色，性質(zhì)穩(wěn)定。

不良反應(yīng) ^[3]

心血管不良反應(yīng)常見，低血壓發(fā)生率可達30%，房顫約有7%，亦可相反發(fā)生一過性高血壓與竇性心動過緩。出現(xiàn)缺氧癥狀占6%。其他有頭痛、頭暈、疲乏、不安、惡心、口干等。

禁忌/慎用證^[3] 

對本品過敏者禁用。糖尿病、高血壓、心律失常、血容量不足、肝腎功能不全者慎用。孕婦、哺乳期婦女慎用。老年患者應(yīng)加強血壓脈搏監(jiān)測。

藥物相互作用 ^[3]

與麻醉藥、催眠鎮(zhèn)靜藥使用可提高藥效，注意適當減量。本品不能加在血液制品中或經(jīng)同一輸液管輸注。

注意事項 ^[3]

使用本品應(yīng)備有復(fù)蘇器材。

制備^[2]

1）美托咪定的制備

向20L干燥玻璃反應(yīng)釜中，依次加入三甲基硅咪唑1.86kg，二氯甲烷9.85L，攪拌10min，開始滴加四氯化鈦2.52kg，控內(nèi)溫20～30℃，滴畢，繼續(xù)攪拌30min，在該溫度調(diào)節(jié)下繼續(xù)滴加1.33kg1-（2，3-二甲基苯）乙醇，滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)18h，取樣TLC檢測或者HPLC檢測。反應(yīng)完成后將反應(yīng)液加入到10L冰水中，攪拌20min，靜置分層，分離水相和有機相，有機相棄去，水相以氫氧化鈉調(diào)pH值至10，加入12L二氯甲烷萃取，分離出有機相，水相中再次加入4L二氯甲烷萃取，合并有機相。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得黃色油狀液體2.23kg，為美托咪定粗品，收率89.9%。

2）美托咪定的精制

向30L干燥玻璃反應(yīng)釜中，依次加入美托咪定粗品2.23kg，無水乙醇22.3L和L-(+)酒石酸0.65kg，攪拌升溫使固體物完全溶解，關(guān)閉加熱，自然降溫攪拌，析晶10h，過濾，收集固體，所得白色固體加入22.3L二氯甲烷和5.6L水中，攪拌，加入氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH至pH值至10，攪拌15min，靜置分層，分離有機相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得黃色油狀液體1.56kg，為美托咪定精制品，收率為70.0%，

3）右美托咪定的制備

向50L干燥玻璃反應(yīng)釜中，依次加入加入美托咪定精制品1.56kg，無水乙醇31.8L和L-(+)酒石酸0.42kg，攪拌升溫使固體物完全溶解，關(guān)閉加熱，自然降溫至室溫，析晶10h，過濾，收集固體，所得白色固體加入31.8L二氯甲烷和10.6L水中，攪拌，加入氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH至pH值至10，攪拌15min，靜置分層，分離有機相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得0.47kg白色固體，為右美托咪定。

4）鹽酸右美托咪定的制備

將0.47kg右美托咪定加入到9.4L二氯甲烷中，攪拌，使固體全部溶解，溶清后，開始滴加9N鹽酸乙醇390ml，滴畢，攪拌10min，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到50L反應(yīng)釜中，開始滴加37.6L石油醚，有大量白色固體析出，滴畢，攪拌析晶2h，抽濾，濾餅鼓風干燥至恒重，得鹽酸右美托咪定0.54kg，總收率18.4%。

主要參考資料

[1] CN201510650046.2 一種制備鹽酸右美托咪定的方法

[2] CN201510667300.X 一種鹽酸右美托咪定的工業(yè)化制備方法

[3]  452種注射劑安全應(yīng)用與配伍

[4] 鹽酸右美托咪定的藥理作用與臨床應(yīng)用