尼達(dá)尼布是德國(guó)勃林格殷格翰公司研發(fā)的三聯(lián)血管激酶抑制劑，可同時(shí)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR） 、血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）于2014年10月15日批準(zhǔn)了Ofev(Nintedanib)對(duì)于特發(fā)性肺纖維化（IPF）的治療。
FDA批準(zhǔn)尼達(dá)尼布基于來(lái)自一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn) （TOMORROW研究）以及兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（INPULSIS?-1研究和 INPULSIS?-2研究的結(jié)果）。
作用機(jī)制
血管更生是身體正常生長(zhǎng)與發(fā)展中一個(gè)很重要的過(guò)程，于重要功能如胎兒發(fā)展、傷口痊合與運(yùn)送血液往受破壞的組織時(shí)均不可或缺。然而，此功能亦助長(zhǎng)腫瘤生長(zhǎng)并擴(kuò)散至其他的器官，當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)擴(kuò)大至某個(gè)體積后，便需要有新的微血管運(yùn)送氧氣和養(yǎng)分來(lái)助其生長(zhǎng)。
越來(lái)越多的科學(xué)證據(jù)顯示，有三種受體在形成和維持新血管(血管更生)功能中發(fā)揮重要的作用，故只要阻塞這些受體的運(yùn)作，便可抑制血管更生和腫瘤的增長(zhǎng)。
“尼達(dá)尼布 ”運(yùn)用抗血管更生策略，阻撓血管更生所需的訊息管道，以影響腫瘤的增長(zhǎng)與擴(kuò)散。故此，“尼達(dá)尼布 ”有異于其他已被批準(zhǔn)用作針對(duì)血管更生的療法。“尼達(dá)尼布 ”的分子結(jié)構(gòu)小，可針對(duì)性阻擾下列被認(rèn)定與血管更生和腫瘤增長(zhǎng)的三個(gè)受體:
VEGF 結(jié)合并激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR），促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂,并阻止血管細(xì)胞凋亡與遷移。
PDGF 結(jié)合并激活血小板源性生長(zhǎng)因子受體（ PDGFR），控制細(xì)胞的遷移與結(jié)合，從而支撐與穩(wěn)定血管管壁。
FGF 結(jié)合并激活纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR ），發(fā)放訊息和促進(jìn)細(xì)胞遷移與結(jié)合，因此對(duì)新生血管的發(fā)展與穩(wěn)定功能擔(dān)當(dāng)重要的角色。
“尼達(dá)尼布 ”可抑制 VEGFR 與 FGFR 受體，被認(rèn)定對(duì)腫瘤內(nèi)血管增長(zhǎng)有一定的影響。再且，“尼達(dá)尼布 ”抑制 FGFR 與 PDGFR 受體亦有可阻礙血管的成熟與維護(hù)等功能，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)與擴(kuò)散。
作用機(jī)制–治療特發(fā)性肺纖維化
“尼達(dá)尼布”針對(duì)導(dǎo)致肺纖維化病理機(jī)制的生長(zhǎng)因子受體，尤其是血小板衍生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、 纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)，透過(guò)阻隔促進(jìn)纖維化過(guò)程的訊號(hào)傳遞以減緩肺部功能衰退，從而減慢特發(fā)性肺纖維化的惡化速度。
藥代動(dòng)力學(xué)
尼達(dá)尼布半衰期為9.5小時(shí)，在進(jìn)食條件下口服給藥后約2至4小時(shí)到達(dá)血漿濃度，給藥后一周實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血漿濃度。P-gp或CYP3A4抑制劑共同給藥可能增加尼達(dá)尼布血藥濃度。吸煙會(huì)影響血藥濃度。
副作用
最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥5%)是：腹瀉，惡心，腹痛，嘔吐，肝酶升高，食欲減退，頭痛，體重減輕，和高血壓。
出血的風(fēng)險(xiǎn)：在臨床試驗(yàn)中，用尼達(dá)尼布治療患者報(bào)道出血事件10%和用安慰劑治療患者7%。
胃腸道穿孔：。在臨床試驗(yàn)中，用尼達(dá)尼布治療患者報(bào)道胃腸道穿孔 0.3%與之比較安慰劑治療患者0例。
心臟毒性：在臨床試驗(yàn)中，用尼達(dá)尼布治療患者報(bào)道動(dòng)脈血栓栓塞事件 2.5%和安慰劑治療患者 0.8%。心肌梗死是動(dòng)脈血栓栓塞事件最常見(jiàn)不良反應(yīng)，尼達(dá)尼布治療患者發(fā)生1.5%與之比較安慰劑治療患者0.4%。尼達(dá)尼布不會(huì)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)。
當(dāng)治療患者處于較高心血管風(fēng)險(xiǎn)包括已知冠狀動(dòng)脈疾病謹(jǐn)慎使用尼達(dá)尼布。發(fā)生急性心肌梗死特征或癥狀患者中考慮中斷治療。
肝酶和膽紅素升高：肝問(wèn)題的任何癥狀：皮膚或眼睛轉(zhuǎn)為黃色，尿呈暗或棕色（茶色），胃右側(cè)疼痛，出血或比正常更易瘀傷，嗜睡等。