【背景及概述】[1][2]
特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)是一類病因不明，以進行性呼吸困難和肺功能惡化為特征的疾病。目前，IPF 除了肺移植以外，尚沒有確切有效的治療方法。在未進行肺移植情況下，其3年和5年死亡率分別是50 %和80%。但在目前國內(nèi)供體稀缺及既往抗肺間質(zhì)纖維化的藥物療效普遍令人失望的情況下，我國臨床的呼吸科醫(yī)生，關注的是更有效的藥物治療，以便IPF患者從中獲益。尼達尼布是一種小分子的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor TKI)，為治療IPF新的研究結(jié)果。
尼達尼布(Nintedanib)，化學名為(3z)-2，3-二氫-3-【【【4-{甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}苯基】氨基】苯亞甲基】-2-氧代-1-吲哚-6-甲酸甲酯，是勃林格殷格翰公司特別針對特發(fā)性肺纖維化(IPF)而開發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)E1]，也是首個獲得臨床證據(jù)一致證實、可顯著減少肺功能年下降率(減少幅度可達50％)，從而延緩IPF疾病進展的、IPF靶向治療的藥物 ，可同時阻斷血小板源性生長因子受體(PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受(VEGFR1-3)和成纖維細胞生長因子受體(FGFR 1～3)。尼達尼布的研制給IPF患者帶來了希望，被美國食品藥品管理局(FDA)授予突破性治療藥物的地位。
【適應癥】[3]
特發(fā)性肺纖維化。
【規(guī)格】[3]
軟膠囊：100 mg（以尼達尼布計）和150 mg（以尼達尼布計）。
【用法用量】[3]
1. 治療前，須進行肝功能檢查。
2. 推薦劑量：150 mg每天2次，服用間隔約12小時，應與食物共同服用。
3. 除對癥治療，如適用，尼達尼布不良反應的處理可能需要減低劑量或暫時中斷直至特異性不良反應解決至允許繼續(xù)治療的水平。尼達尼布治療可在完全劑量恢復(150 mg每天2次)，或在減低劑量(100 mg每天2次)，隨后可增加至完整劑量。對肝酶升高可能需要劑量調(diào)整或中斷。
【藥理作用】[4]
尼達尼布靶向血小板源生長因子受體(PDGF α 和β) 、纖維母細胞生長因子受體(FGFR1- 3 )、血管內(nèi)皮生長因子受體( VEGFR1-3 )，與這些受體的三磷酸腺苷(ATP) 結(jié)合位點競爭性結(jié)合，阻斷纖維化進程的信號通路，抑制纖維母細胞的擴散、轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)變，從而減緩IPF 疾病進展。
【藥代動力學】[4]
1. 吸收：尼達尼布生物膜滲透性高，口服尼達尼布大約2~4 h 后的血藥濃度達到值，人( 體內(nèi)藥量與用藥劑量百分比值為4. 7%) 和非臨床物種( 體內(nèi)藥量與用藥劑量的百分比值大鼠為11%，恒河猴為23. 8%) 的生物利用度都比較低。由于腸道不完全吸收，腸代謝P-gp 活性高導致生物利用度低。此外首關消除也使藥物的生物利用度降低。
2. 分布：尼達尼布與小鼠、大鼠和人的血漿蛋白結(jié)合率高，為97%~98. 5%。與非人靈長類動物恒河猴和食蟹猴血漿蛋白結(jié)合略低( 91%~93%) 。血清蛋白是主要的結(jié)合蛋白。尼達尼布優(yōu)先分布在血漿中，其分布在血液和血漿中的比例是0. 87。
3. 代謝尼達尼布清除率高。代謝消除是其主要的清除途徑。尼達尼布最常見的代謝反應為水解后酯鍵的斷裂，代謝產(chǎn)物1 ( metabolism 1，M1，代碼BIBF 1202) 是經(jīng)糞便排出的主要代謝產(chǎn)物。隨后，BIBF1202 被葡萄糖苷酸酶解，參與酶解的主要是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT) 酶家族中的UGT1A1、UGT1A7，UGT1A8 和UGT1A10。通過細胞色素氧化酶通路，只有一小部分的尼達尼布發(fā)生了生物轉(zhuǎn)化，該過程主要是CYP3A4 酶參與的。
4. 排泄：靜脈注射尼達尼布主要的排泄途徑是糞便和膽汁，劑量質(zhì)量分數(shù)約5% 經(jīng)過尿液排泄?？诜徇_尼布后劑量質(zhì)量分數(shù)約10~30% 以原型經(jīng)糞便排泄。尼達尼布主要是以BIBF1202 形式在體內(nèi)清除的。腎臟的清除率相對于總的清除率是很低的(劑量質(zhì)量分數(shù)為0. 65%) 。認為服藥4 d后才能在患體內(nèi)全部清除(劑量質(zhì)量分數(shù)約為90%) 。
【不良反應】[3]
最常見不良反應是：腹瀉，惡心，腹痛，嘔吐，肝酶升高，食欲減退，頭痛，體重減輕和高血壓。
【藥物相互作用】[3]
P-gp和CYP3A4抑制劑共同給藥可能增加尼達尼布的暴露，應密切監(jiān)視患者對尼達尼布耐受性。
【注意事項】[3]
1. 肝酶升高：使用尼達尼布曾發(fā)生ALT，AST，和膽紅素升高。治療前和期間應監(jiān)測ALT，AST，和膽紅素?？赡苄枰獣簳r減低劑量或終止。
2. 胃腸道疾?。河媚徇_尼布曾發(fā)生腹瀉，惡心和嘔吐。在個征象時用適當水化和止瀉藥(如，洛哌丁胺)或抗吐藥治療腹瀉。如治療時發(fā)生嚴重腹瀉，惡心或持續(xù)嘔吐應終止使用尼達尼布。
3. 胚胎胎兒毒性：在使用尼達尼布時患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒的潛在危害。育齡婦女應被忠告接受使用尼達尼布治療時避免妊娠，在治療期間和末次劑量后至少3個月進行適當避孕。
4. 曾發(fā)生過動脈血栓栓塞事件。當治療患者處于較高心血管風險包括已知冠狀動脈疾病謹慎使用。
5. 曾發(fā)生過出血事件。只有已知出血風險患者期望獲益勝過潛在風險時才使用尼達尼布。
6. 曾發(fā)生過胃腸道穿孔。近期接受過腹部手術治療患者應謹慎使用尼達尼布。發(fā)生胃腸道穿孔患者應終止尼達尼布。只有已知胃腸道穿孔風險患者期望獲益勝過潛在風險時才使用尼達尼布。
【制備】 [4]
以N-甲基4-硝基苯胺作為起始原料，依次經(jīng)氯乙?；?、取代及氫化還原反應制得關鍵中間體N-4-(氨基苯基)-甲基-2-(4-甲基-l-哌嗪基)乙酰胺(4)；以4-氯-3-硝基苯甲酸為原料，依次經(jīng)酯化、取代、氫化還原及環(huán)合反應制得6-甲氧羰基-2-吲哚酮(8)；8與原苯甲酸三乙酯和乙酸酐經(jīng)“一鍋煮”反應制得中間體1-乙?；?3-甲氧基(苯基)亞甲烯基-2-氧代吲哚環(huán)-6 -羧酸甲酯(9)；4和9進行取代反應的同時脫除保護，經(jīng)“一鍋煮”反應合成尼達尼布，總收率57.2％ .
【主要參考資料】
[1] 趙菲熠, 邵玲艷, 郭瑛, 等. 尼達尼布的合成新方法[J]. 合成化學, 2017, 25(9): 784-788.
[2] 楊厚宇, 梁宗安. 尼達尼布治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的研究進展[J]. 西部醫(yī)學, 2017, 29(4): 578-581.
[3] 乙磺酸尼達尼布軟膠囊說明書
[4] 魏娜, 李桂霞, 畢宇鑫. 特發(fā)性肺纖維化治療新藥—尼達尼布[J]. 沈陽藥科大學學報, 2015, 32(12): 997-1000.