背景及概述[1]
泊馬度胺（pomalidomide）是美國(guó)Celgene制藥公司開(kāi)發(fā)的新型免疫調(diào)節(jié)劑，商品名為Pomalyst。2013年2月8日，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)該藥用于治療復(fù)發(fā)性及難治性多發(fā)性骨髓瘤。能夠增強(qiáng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，同時(shí)抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6）。此外，泊馬度胺能夠抑制腫瘤細(xì)胞增生并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對(duì)來(lái)那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株亦有較強(qiáng)的增生抑制作用。
合成方法[1-2]
報(bào)道一、
將3-溴鄰苯二甲酸60g和60mL乙酸酐加入到500mL三口瓶中，于80℃攪拌3h,點(diǎn)板確定反應(yīng)完全，冷卻至室溫，過(guò)濾，用2×30mL石油醚洗滌，烘干3-溴基鄰苯二甲酸酐，產(chǎn)率89%。
將3-溴基鄰苯二甲酸酐43.4g加入到1L單口瓶中，加入300mL乙酸攪拌，依次加入3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽36.7g、乙酸鈉19.8g回流3h，冷卻至室溫，過(guò)濾，用2×50mL水和30mL乙醇洗滌，過(guò)濾烘干得化合物4，產(chǎn)率94.1%。
將64.1g化合物4、500mL乙腈、18mL氨水、40g碳酸鉀和0.5g氧化亞銅于1L密閉體系中50℃反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完畢后過(guò)濾除去固體，蒸干得泊馬度胺粗品。粗品固體用100mL純水和50mL乙醇洗滌，過(guò)濾烘干。
取46.8g泊馬度胺粗品于4L反應(yīng)釜中，加入800mLDMF，室溫?cái)嚢枞芙猓渭?00mL純水，黃色固體逐漸析出，滴加完畢繼續(xù)攪拌2h。過(guò)濾，固體用2×100mL純水打漿過(guò)濾洗滌后，50mL乙醇攪洗，過(guò)濾烘干得45.4g產(chǎn)品，收率90%，純度99.86%，單雜小于0.1%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ:11.8(1H,s),7.45-7.47(1H,t),6.99-7.03(2H,t)，6.52(2H,s),5.02-5.07(1H,m),2.84-2.89(1H,m),2.47-2.57(2H,m),2.00-2.04(1H,m)。
報(bào)道二、
(1)將100g3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺，10g鈀炭及1000mlN-甲基吡咯烷酮，加入到2000ml氫化反應(yīng)釜中，抽真空，氮?dú)庵脫Q3次后通入氫氣，調(diào)節(jié)釜內(nèi)壓力至0.3Mpa，控制溫度45℃，反應(yīng)完全后，抽濾，濾液加入30g藥用炭，升溫至70℃，攪拌3小時(shí)，抽濾；
(2)向步驟(1)最后所得濾液中加入碳酸鈉的水溶液(2g碳酸鈉溶于10ml純化水中制成)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后緩慢滴加2000ml純化水，降溫至10℃析晶，抽濾，所得濾餅加入到500ml純化水，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，抽濾，濾餅用純化水洗滌，固體60℃真空干燥得黃色粉末狀固體82g，收率91％。HPLC檢測(cè)純度為99.88％。
參考文獻(xiàn)
[1][中國(guó)發(fā)明]CN201810268705.X一種泊馬度胺的合成方法
[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201610957428.4一種高純度泊馬度胺的制備方法