【背景及概述】[1][2]
鹽酸萬古霉素是放線菌屬東方擬無枝酸菌在控制發(fā)酵條件下產(chǎn)生的一種兩性糖肽類抗生素，其化學(xué)式為C66H75Cl2N9O24·HCl，分子量為1.486，由美國禮萊公司開發(fā)，1958年獲FDA批準(zhǔn)上市。20世紀(jì)80年代，隨著β-內(nèi)酰胺類抗生素的大量使用，由甲氧西林耐藥金葡球菌（MRSA）所引起的感染逐漸流行。萬 古霉素是目前臨床上用于治療由MRSA引起的嚴(yán)重感染疾病的重要藥物，愈來愈引起人們的重視。已知鹽酸萬古霉素與黏肽的前質(zhì)末端D-Ala-D-Ala結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。此外，鹽酸萬古霉素還可以改變細(xì)胞膜的滲透性和RNA的合成。鹽酸萬古霉素特別用于由抗β-乳胺抗生素的葡萄球菌引起的嚴(yán)重或重癥感染的初步治療，也用于治療對青霉素過敏 或使用青霉素和頭孢菌素沒有效果的患者。
早期有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為鹽酸萬古霉素有嚴(yán)重的腎、耳毒性，故在臨床上未被廣泛使用，但近來由于抗生素的大量使用，導(dǎo)致臨床上耐甲氧西林金葡菌（MASA）感染病例日益增多，使得鹽酸萬古霉素的使用量逐年增長。因此，降低鹽酸萬古霉素的使用毒性，增加用藥的安全性變得非常重要，而其中提高藥用鹽酸萬古霉素的純度是其中的一種有效的手段。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，技術(shù)人員不斷的提高了鹽酸萬古霉素的純度，過去認(rèn)為鹽酸萬古霉素所具有的嚴(yán)重的腎、耳毒性在不斷的減少。2016年2月，萬古霉素粉動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在手術(shù)切口內(nèi)鋪撒萬古霉素粉，對于手術(shù)切口內(nèi)的金黃色葡萄球菌可有效清除。而最近的一些臨床研究，切口內(nèi)應(yīng)用萬古霉素粉可以預(yù)防手術(shù)切口感染，在術(shù)中使用萬古霉素粉，有操作方便，價(jià)格實(shí)惠，并且瞬間切口局部形成高濃度，避免細(xì)菌在內(nèi)植物上增殖，并且有血藥濃度低，不容易進(jìn)入血液循環(huán)，避免肝腎毒性反應(yīng)，降低肝腎功能損傷等諸多優(yōu)點(diǎn)，使得一部分脊柱外科醫(yī)生嘗試使用此技術(shù)以預(yù)防術(shù)后手術(shù)部位感染。
【結(jié)構(gòu)】[2]
【規(guī)格】[3]
注射劑：0.4g（40萬單位）；凍干制劑：500mg/瓶
【用法用量】[3]
1. 注射劑：靜脈緩慢滴注：成人每日0.8g～1.6g(80萬～160萬單位)，分2～3次靜滴。小兒每日按體重16mg～24mg/kg(1.62.4萬單位/kg),分2次靜滴。
2. 凍干制劑：通常用鹽酸萬古霉素每天2g（效價(jià)），可分為每6小時(shí)500mg或每12小時(shí)1g，每次靜滴在60分鐘以上，可根據(jù)年齡、體重、癥狀適量增減。老年人每12小時(shí)500mg或每24小時(shí)1g，每次靜滴在60分鐘以上。兒童、嬰兒每天40mg/kg，分2-4次靜滴，每次靜滴在60分鐘以上。新生兒每次給藥量10-15mg/kg，出生一周內(nèi)的新生兒每12小時(shí)給藥一次，出生一周至一月新生兒每8小時(shí)給藥一次，每次靜滴在60分鐘以上。配制方法為在含有本品0.5g的小瓶中加入1OmL注射用水溶解，在以至少100 mL的生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋，靜滴時(shí)間在60分鐘以上。
【適應(yīng)癥】[3]
限用于耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌（MRSA）所致的系統(tǒng)感染和難辨梭狀芽脆桿菌所致的腸道感染和系統(tǒng)感染；青霉素過敏者不能采用青霉素類或頭孢菌素類，或經(jīng)上述抗生素治療無效的嚴(yán)重葡萄球菌感染患者，可選用萬古霉素。本品也用于對青霉素過敏者的腸球菌心內(nèi)膜炎、棒狀桿菌屬（類白喉?xiàng)U菌屬）心內(nèi)膜炎的治療。對青霉素過敏與青霉素不過敏的血液透析患者發(fā)生葡萄球菌屬所致動、靜脈分流感染的治療。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [3]
在體外藥敏實(shí)驗(yàn)中，萬古霉素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有效，與其他種類的抗菌藥物無交叉耐藥，另外用MRSA在試管內(nèi)進(jìn)行傳代培養(yǎng)試驗(yàn)其對萬古霉素的誘導(dǎo)耐藥性也很低。在體外藥敏實(shí)驗(yàn)中，萬古霉素對革蘭陰性菌無效。作用機(jī)制：萬古霉素能夠抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，具有殺菌作用，另外還可以改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，阻礙細(xì)菌RNA的合成。
【藥代動力學(xué)】[3]
吸收：口服不吸收，單劑靜脈滴注400mg,滴注完畢即達(dá)到血藥峰濃度(Cmax)25.18mg/L, 8小時(shí)血濃度平均為1.90mg/L,有效血濃度可維持6～8小時(shí)。單劑靜脈滴注800mg,高峰血濃度平均為50.07mg/L。
分布：本品可廣泛分布于身體各種組織體液，但不易進(jìn)入腦組織中，在膽汁中的量亦甚微。
代謝及排泄：靜脈滴注后主要經(jīng)腎臟排泄，單次靜滴400mg,24小時(shí)尿中平均總排泄率為81.1%;單次靜滴800mg，24小時(shí)尿中平均總排泄率為85.9%。
【不良反應(yīng)】[3]
1）可出現(xiàn)皮疹、惡心、靜脈炎等。
2）本品也可引致耳鳴、聽力減退，腎功能損害。
3）個(gè)別患者尚可發(fā)生一過性周圍血象白細(xì)胞降低、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。
4）快速注射可出現(xiàn)類過敏反應(yīng)血壓降低，甚至心跳驟停，以及喘鳴、呼吸困難、皮疹、上部軀體發(fā)紅（紅頸綜合征）、胸背部肌肉痙攣等。
【禁忌】[3]
1. 對本品有既往過敏性休克史的患者禁用。
2.下列患者原則不予給藥，若有特殊需要需慎重：對本品、替考拉寧及糖肽類抗生素、氨基糖苷類抗生素有既往過敏史患者。
3. 下列患者應(yīng)慎重給藥：腎功能損害患者、肝功能損害患者、老年患者、低出生體重兒、新生兒。
【注意事項(xiàng)】[3]
1）本品不可肌內(nèi)注射，也不宜靜脈推注。
2）靜脈滴注速度不宜過快，每次劑量（0.4～0.8g）應(yīng)至少用200ml 5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液溶解后緩慢滴注，滴注時(shí)間宜在1小時(shí)以上。
3）腎功能不全患者慎用本品，如有應(yīng)用指征時(shí)需在治療藥物濃度監(jiān)測下（TDM）下，根據(jù)腎功能減退程度減量應(yīng)用。
4）對診斷的干擾：血尿素氮可能增高。
5）治療期間應(yīng)定期檢查聽力、尿液中蛋白、管型、細(xì)胞數(shù)及測定尿相對密度等。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[3]
妊娠期患者避免應(yīng)用本品。哺乳期婦女慎用
【兒童用藥】[3]
新生兒和嬰幼兒中尚缺乏應(yīng)用本品的資料
【老年患者用藥】[3]
本品用于老年患者有引起耳毒性與腎毒性的危險(xiǎn)（聽力減退或喪失）。由于老年患者的腎功能隨年齡增長而減退，因此老年患者即使腎功能測定在正常范圍內(nèi)，使用時(shí)應(yīng)采用較小治療劑量。
【分離純化】[3]
一種萬古霉素菌株及其發(fā)酵產(chǎn)萬古霉素的方法，包括以下步驟：
1）將萬古霉素生產(chǎn)菌株進(jìn)行液體發(fā)酵培養(yǎng)基培養(yǎng)，液體發(fā)酵種子培養(yǎng)基 組成為酵母粉3～6g/L，麥芽提取物3～5g/L，蛋白胨10～15g/L，葡萄糖 15～20g/L，pH為6.8；種子培養(yǎng)條件為：28～30℃，裝液量40/250mL， 搖床轉(zhuǎn)速150～220rpm，培養(yǎng)24～48h；液體發(fā)酵培養(yǎng)基組成為糊精100～150g/L，土豆蛋白15～25g/L，黃豆粉15～25g/L，磷酸氫二鉀0.1～0.5g/L，消沫劑1～3g/L，氯化鈉1.2～1.6g/L，pH 6.8～7.2，培養(yǎng)條件為28～30℃，裝液量40/250mL，搖床轉(zhuǎn)速150～220rpm，培養(yǎng)90～130h，所得溶液為 含凈抗生素活性洗脫液；
2）在沉淀容器中沉淀步驟1）中所得的含凈抗生素活性洗脫液，得到晶體漿料，并且攪拌該晶體漿料，將PH值連續(xù)調(diào)節(jié)至所需程度，直至完全沉淀，得到晶體沉淀物；
3）將步驟2）得到的晶體沉淀物溶解為水溶液，然后通過陰離子交換樹脂將其轉(zhuǎn)為萬古霉素。
【主要參考資料】
[1] 李恩民;莊逸云;王玨;孫新強(qiáng);勞學(xué)軍;江必旺.一種高純度鹽酸萬古霉素的分離純化方法. CN201310537310.2 ，申請日2013-11-01
[2] 術(shù)部位應(yīng)用萬古霉素可預(yù)防腰椎后路融合術(shù)后SSI并對融合率無影響. 浙江大學(xué)研究生學(xué)位論文.2018
[3] 苗玉武;呂祖平;劉永剛;王丹丹;劉言華.一種萬古霉素菌株及其發(fā)酵產(chǎn)萬古霉素的方法. CN201510586702.7，申請日 2015-09-1