簡(jiǎn)介

美羅培南，又名美洛培南，英文名：Meropenem，化學(xué)名：(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)- 5-(二甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雙環(huán)[3.2.0] 庚-2-烯-2-羧酸三水合物，最早由Dainippon Sumitomo Pharma和阿斯利康公司研制開(kāi)發(fā)， 并于1995年首先在意大利上市。作為碳青霉烯類抗生素的重要成員之一，美羅培南不僅具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、對(duì)-β內(nèi)酰胺酶及腎脫氫肽酶穩(wěn)定等特點(diǎn)，而且對(duì)重癥及多重耐藥菌感染如呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染等的治療效果極佳，當(dāng)前在全球應(yīng)用廣泛，市場(chǎng)前景廣闊^[1]。溴丙酰螺苯并噁嗪環(huán)己烷是一個(gè)關(guān)鍵的美羅培南中間體，化學(xué)名為3-(2-溴代-1-氧代丙基)-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)己烷]-4(3H)-酮，屬于美羅培南系列中間體，主要用于美羅培南母核的合成。

理化性質(zhì)

美羅培南中間體，又名溴丙酰螺笨并噁嗪環(huán)己烷，英文名：3-(2-Bromo-1-oxopropyl)-spiro[2H-1,3-benzoxazine-2,1'-cyclohexan]-4(3H)-one，CAS號(hào)：158299-05-9，分子量：352.223，密度：1.5±0.1 g/cm3，沸點(diǎn)：485.0±45.0°C at 760 mmHg，分子式：C16H18BrNO3，熔點(diǎn)：73-75oC，閃點(diǎn)：247.1±28.7°C，淡黃色結(jié)晶粉末，2-8℃，存于惰性氣體中。

制備方法^[2]

鄰羥基苯甲酰胺(20g,0.15mol)和環(huán)己酮(29.4g,0.30mol)的混合物于室溫?cái)嚢柘戮徛ㄈ敫稍颒CI氣體，室溫?cái)嚢?0min后升溫至40℃反應(yīng)6h，期間不斷緩慢通入干燥HCI氣體。反應(yīng)畢冷卻至室溫，得含2反應(yīng)液。

向上述反應(yīng)液中加入吡啶(15.8g，0.20mol)和甲苯(200ml)，5~10℃滴加2-溴丙酰溴(43.4g,0.20mol)，滴畢于65℃反應(yīng)3~4h。加入水(200ml)，分出有機(jī)相。無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮，剩余棕色油狀物溶于異丙醇(30ml)，冷卻后過(guò)濾，得白色固體3為美羅培南中間體(45.8g, 79.9%)，mp73.8~75.6℃(文獻(xiàn)收率：80.0%，mp74~76℃)。

參考文獻(xiàn)

[1]新鄉(xiāng)海濱藥業(yè)有限公司. 一種美羅培南中間體4-BMA的制備方法:CN201610812495.7[P]. 2018-09-28.

[2]張玲,劉毅,劉玲,等. 1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的合成[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2010,41(12):891-894. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2010.12.003.