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蛋白酪氨酸激酶

蛋白酪氨酸激酶抑制劑PTK是一組酶系，能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)酪氨酸殘基上，使其殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列反應(yīng)影響細(xì)胞的生長、增殖和分化。迄今為止，已證明許多PTK抑制劑有抗癌活性，部分可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化；PTK抑制劑與其他抗癌藥物合用治療癌癥也取得了一些可喜的成果。
（1）受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，是細(xì)胞表面一大類重要的受體家族。所有的RTK都是由3個(gè)部分組成：（1）含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、（2）單次跨膜的疏水α 螺旋區(qū)、（3）含有酪氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。已發(fā)現(xiàn)50多種不同的RTK，按其結(jié)構(gòu)可分為6個(gè)亞族(圖32-15)。它的胞外配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素，包括胰島素和多種生長因子，主要有表皮細(xì)胞生長因子(EGF)、血小板生長因子(PDGF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、胰島素、類胰島素生長因子-1 (IGF-1)、肝細(xì)胞生長因子 (HGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等。
（2）受體酪氨酸激酶的激活是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程，首先需要有配體介導(dǎo)的二聚化(dimerization)，通過二聚化形成同源或異源的二聚體，從而在二聚體內(nèi)相互磷酸化受體胞內(nèi)區(qū)域的酪氨酸殘基，即實(shí)現(xiàn)受體的自磷酸化(autophosphorylation)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，配體介導(dǎo)的受體二聚化(寡聚化)是激活一次跨膜的酶偶聯(lián)受體的普遍機(jī)理。對于不同類型的配體，其具體作用機(jī)理可以稍有不同：有的配體本身是二聚體(如PDGF等)，它們含有兩個(gè)結(jié)合受體的表面，可使兩個(gè)受體交聯(lián)在一起;有的配體是單體型的(如hGH)，但它們的表面有兩個(gè)不同位點(diǎn)，可以與兩個(gè)受體分子接觸，形成1：2比例的配體-受體復(fù)合物。另外，成纖維細(xì)胞生長因子本身是單體，又不能誘導(dǎo)其受體的二聚作用，需要與肝素硫酸酯蛋白聚糖形成多價(jià)復(fù)合物，從而結(jié)合兩個(gè)或更多的受體。
（3）甲磺酸伊馬替尼屬于新型酪氨酸激酶抑制劑，為苯氨嘧啶的衍生物。約95%的慢性粒細(xì)胞白血病(CML)病人均有Ph1染色體陽性，即9號染色體的原癌基因ABL異位到22號染色體的一段稱為斷裂點(diǎn)成簇區(qū)(BCR)的癌基因上，兩種基因重組在一起，產(chǎn)生融合蛋白p-210，與正常的C-ABL蛋白p-150相比，p-210具有較高的酪氨酸激酶活性，可刺激白細(xì)胞增殖，導(dǎo)致白血病。本藥在體內(nèi)外均可強(qiáng)烈抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特異性地抑制ABL的表達(dá)和BCR-ABL細(xì)胞的增殖，從而可用于治療CML。此外，本藥還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)和干細(xì)胞因子(SCF)受體的酪氨酸激酶，并可抑制PDGF和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)，但不影響其他刺激因子如表皮生長因子等的信號傳導(dǎo)。
（4）酪氨酸激酶受體通路：酪氨酸激酶受體通路是細(xì)胞信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中最重要的傳導(dǎo)通路之一。多數(shù)生長因子的信號通過此通路行使調(diào)控功能。生長因子受體本身具有酪氨酸激酶活性，或通過結(jié)合膜內(nèi)酪氨酸蛋白激酶發(fā)揮作用。酪氨酸蛋白激酶由四個(gè)主要部分組成：位于細(xì)胞外側(cè)的是配基識別結(jié)合部位，隨之是一段跨膜結(jié)構(gòu)，細(xì)胞內(nèi)是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，調(diào)節(jié)部位則位于羧基末端的肽鏈尾部。當(dāng)激動劑結(jié)合到細(xì)胞膜外識別部位后，膜內(nèi)酪氨酸蛋白激酶被激活，自身磷酸化，再改變效應(yīng)器的活化。各種結(jié)構(gòu)上的變化，有些只是關(guān)鍵部位極少數(shù)氨基酸殘基的突變，都能導(dǎo)致失控的酪氨酸蛋白激酶類癌基因的產(chǎn)生。
（5）受體酪氨酸蛋白激酶：酪氨酸蛋白激酶(TPK)通過使底物蛋白中酪氨酸殘基磷酸化而起作用，有受體型和非受體型兩種。
該類受體本身具有酪氨酸蛋白激酶活性，它們的配體多為細(xì)胞生長因子，如血小板衍化生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)等。配體與受體結(jié)合后，通過受體本身和底物蛋白酪氨酸殘基的磷酸化及由此而引發(fā)的酶促級聯(lián)反應(yīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化及代謝。
該類受體分子可分為3個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)，即細(xì)胞外的配體結(jié)合區(qū)、細(xì)胞內(nèi)具有酪氨酸激酶活性區(qū)和連接這兩個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)的跨膜區(qū)。這類受體不僅有酪氨酸蛋白激活性，同時(shí)受體本身具有酪氨酸殘基的磷酸化位點(diǎn)，即自身能發(fā)生酪氨酸磷酸化。當(dāng)配體與受體結(jié)合后，可發(fā)生受體二聚體化，激活受體的酪氨酸酶活性，也使自身的酪氨酸殘基磷酸化，而自身酪氨酸磷酸化又會使其構(gòu)象發(fā)生變化而成為酪氨酸蛋白激酶底物的識別位點(diǎn)，為下游信號分子所識別，從而通過級聯(lián)式的磷酸化反應(yīng)而促使信號逐級傳遞和放大。
（6）蛋白酪氨酸激酶聯(lián)系的受體：該類受體本身不具有酪氨酸激酶活性，但其胞質(zhì)側(cè)含有蛋白酪氨酸激酶活性的位點(diǎn)，當(dāng)受體與配體結(jié)合后，可結(jié)合并激活JAK類蛋白酪氨酸激酶，從而啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

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