非布索坦 (英文名：febuxostat， 商品名: Adenuric，又稱:TEI26720；TMX267)為新型的非嘌呤類XO抑制劑，臨床上用于預(yù)防和治療高尿酸血癥及其引發(fā)的痛風(fēng), 目前已完成所有臨床研究。臨床研究表明, 非布索坦在治療高尿酸血癥及其引起的痛風(fēng)方面具有良好的療效及安全性。日本帝人公司于2004年年初在日本申請(qǐng)上市, 同年年底在美國申請(qǐng)上市, 歐盟已于2008年5月份批準(zhǔn)其上市, FDA 于2009年2月批準(zhǔn)上市。

非布索坦是一種全新的非嘌呤類高效選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑,是別嘌醇過敏或不耐受痛風(fēng)患者的有效替代品,尤適于有腎功能不全的痛風(fēng)患者。其對(duì)痛風(fēng)石的溶解率較高,且極少出現(xiàn)致死性過敏綜合征。

日本武田開發(fā)的Uloric(通用名:febuxostat,非布索坦)是FDA最近40年來批準(zhǔn)的唯一一只用于治療痛風(fēng)的新藥，在2005年FDA曾經(jīng)拒絕過Uloric的申請(qǐng)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)的臨床數(shù)據(jù)顯示，Uloric有可能會(huì)有較高的死亡率和心血管副作用，但在經(jīng)過新的更大規(guī)模的Ⅲ期試驗(yàn)后解決了這個(gè)懸疑。

【背景資料】

痛風(fēng)現(xiàn)已成為當(dāng)今世界尤其是中老年男性的常見病。預(yù)防及治療痛風(fēng)的常用方法是抑制尿酸的生成，治療的目標(biāo)是將血尿酸水平降至 6. 0mg.dL- 1以下。
體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關(guān), 在嘌呤代謝的最后階段, 黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶( xanthine oxi2 dase, XO)的作用下生成尿酸, 抑制XO的活性可以有效的減少尿酸的生成。近 40年來, 別嘌呤醇( al2lopurinol)一直是臨床上惟一一種抑制尿酸生成的藥物, 但其只對(duì) XO的氧化形式有抑制作用。
由于別嘌呤醇 (及其活性代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇 )與 XO相互作用時(shí), XO的鉬活性中心會(huì)自發(fā)性氧化而使 XO恢復(fù)活性, 從而導(dǎo)致別嘌呤醇對(duì)XO的抑制失效。故在采用別嘌呤醇治療時(shí), 需要重復(fù)大劑量給藥來維持較高的藥物水平, 由此會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積, 從而產(chǎn)生藥物毒性。此外, 別嘌呤醇為嘌呤類似物, 會(huì)影響涉及嘌呤及嘧啶代謝的其他酶活性, 同時(shí)會(huì)產(chǎn)生腎毒性, 因此新型抗痛風(fēng)藥物的研制一直是藥物研究的熱點(diǎn)。

【藥品概況】
中文名：非布索坦
英文名：Febuxostat
商品名: Adenuric
化學(xué)名：2- [3- cyano- 4- (2- methyl propoxy)phenyl]- 4- methyl thiazole- 5- carboxylic acid
結(jié)構(gòu)式：

分子式：C16H16N2O3S
分子量：316.0
CAS登記號(hào)：144060-53-7

【非布索坦合成路線】


合成方法一：

 
 
合成方法二：

 

合成方法三：

【藥理作用】
非布索坦是選擇性黃嘌呤氧化酶 ( xanthine oxidase，XO )抑制劑, 對(duì) XO上一個(gè)與鉬喋呤 (molybdenum, M o pt)相關(guān)的分子通道有高親和力, 與該分子通道高效結(jié)合后,阻礙 XO的 M o p t與底物結(jié)合, 抑制尿酸的生成。非布索坦與 XO的結(jié)合不依賴于鉬原子的氧化還原狀態(tài), 與6價(jià)鉬和4價(jià)鉬都能形成穩(wěn)定的復(fù)合物, 不會(huì)隨 M o pt的自動(dòng)氧化而失效, 作用時(shí)間較長。非布索坦對(duì)XO 具有高選擇性, 不作用于嘌呤和嘧啶代謝途徑中的相關(guān)酶, 不影響嘌呤與嘧啶的正常代謝。

【藥動(dòng)學(xué)】
口服非布索坦40和80 m g，1~ 1.5 h血藥濃度達(dá)峰值。血藥濃度峰值 (ρm ax )分別為 ( 1.6±0.6)和 ( 2.6±1.7) μg.mL-。在尿液和糞便中檢測(cè)到的有非布索坦葡萄糖醛酸結(jié)合物(約占劑量的35% )、氧化代謝物 67M-1 (約10% )、67M-2 (約11%)及 67M-4(是67M-1的次級(jí)代謝產(chǎn)物，約14% )。非布索坦經(jīng)肝腎兩條途徑排泄, 大約49%經(jīng)尿液排泄, 45%經(jīng)糞便排泄。

【安全性和毒副作用】
根據(jù) II~ III期臨床研究，本品不良反應(yīng)大多輕微, 具有自限性, 常見的有腹瀉、疼痛、背痛、頭痛和關(guān)節(jié)痛。其在輕微、中度的肝腎損傷的測(cè)試組中的 AUC并未顯著改變, 因此對(duì)肝腎衰竭患者也沒有影響

【藥物相互作用】
有研究證明了本品與同蛋白素結(jié)合的藥物不產(chǎn)生交互反應(yīng); 與 CYPs或 UGT抑制劑同時(shí)服用,其血藥濃度變化不大；對(duì) CYPs基本無任何活性抑制?？顾釀?huì)降低本品的吸收率, 但對(duì)其吸收度無影響。

【用法用量】
非布索坦用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期控制, 但不推薦用于治療無癥狀的高尿酸血癥。推薦劑量為40或80mg，每日1次?；颊呖梢?0mg每日1次為起始劑量,若2周后sUA仍高于60 mg.L- 1, 可將劑量加至 80 mg每日 1次。

【不良反應(yīng)】
非布索坦常見的不良反應(yīng): 肝功能異常、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹 、及惡心等。

【增加患痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)藥物】
利尿劑：呋塞米(furosemide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、美托拉宗(metolazone)
水楊酸類：如阿司匹林(aspirin)，煙酸，環(huán)孢菌素(CyclosporineNeoral)，左旋多巴 (Levodopa) 

【參考資料】

1. 唐春雷等. 新型抗痛風(fēng)藥物非布索坦[J]. Chinese Journal of New Drugs,2009, 18(7):577-580.
2. （a）Sorbera, L.A.; Castaner, J.; Rabasseda, X.; Revel, L.; TMX-67. Drugs Fut 2001, 26, 1, 32.(b) Miller, B. (American Cyanamid Co.); Thiazolylphenyl phosphates. US 3518279 .(c) Watanabe, K.; Fujii, T.; Tanaka, T.; Kondo, S. (Teijin Ltd.); Preparation method of 2-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)thiazol derivs., and novel intermediates for the synthesis of them. JP 1994329647
3. 張靜等. 抗痛風(fēng)新藥-非布索坦[J]. 中國藥學(xué)雜志 ,2010 ,45(15)：1197-1198.
4. http://m.approvedhomemanagement.com/ProductChemicalPropertiesCB4841564.htm