排卵障礙性不孕癥是臨床上較為常見(jiàn)的一種婦產(chǎn)科疑難疾病，嚴(yán)重影響了婦女及其家庭的生活質(zhì)量，甚至可造成家庭破裂等嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題；另外，多囊卵巢綜合征PCOS也是臨床上一種比較常見(jiàn)的疾病，主要指的是以持續(xù)高雄激素血癥和長(zhǎng)期無(wú)排卵為主要特征的一種內(nèi)分泌綜合征，在臨床上表現(xiàn)為月經(jīng)異常、肥胖、卵巢增大以及多毛等癥狀，育齡期婦女為該病的高發(fā)人群發(fā)病率約為6% - 10% 左右，在女性無(wú)排卵性不孕中約占75%左右，是誘發(fā)婦女不孕的主要因。    
枸櫞酸氯米芬（又名克羅米芬、氯底酚），是三苯乙烯類衍生物，其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，具有較強(qiáng)的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性，是臨床上常用的治療卵泡發(fā)育障礙的藥物，是一種新型的非甾體雌激素抑制劑，可與患者下丘腦神經(jīng)元結(jié)合，刺激下丘腦促性腺素釋放，而且抑制患者機(jī)體內(nèi)雌激素對(duì)下丘腦神經(jīng)元的負(fù)反饋?zhàn)饔?，最終達(dá)到促進(jìn)患者卵泡發(fā)育、成熟，繼而產(chǎn)生排卵和形成黃體并分泌性激素，對(duì)排卵障礙病人的臨床治愈妊娠率為35%。但克羅米芬雖然可促可調(diào)節(jié)月經(jīng)促排卵，但是由于其同時(shí)具有抗雌激素作用，可與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合丘腦細(xì)胞胞漿內(nèi)的雌激素受體，而阻斷雌二醇的雌激素樣作用，可降低雌激素誘導(dǎo)的宮頸黏液質(zhì)量量及子宮內(nèi)膜的容受性，即采用枸櫞酸氯米芬治療時(shí)，可使宮頸黏液量減少，宮頸黏液黏稠，使精子通過(guò)子宮發(fā)生困難，還可使患者子宮內(nèi)膜變得更薄，不利于受精卵著床；另外，枸櫞酸氯米芬的抗雌激素作用可引起患者黃體功能障礙，因此臨床上可將其與其他藥物如二甲雙胍、中藥等聯(lián)合治療。已有臨床報(bào)道顯示，二甲雙胍有改善多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的作用，能明顯提高多囊卵巢綜合征對(duì)枸櫞酸氯米芬的敏感性，提高枸櫞酸氯米芬促排卵治療的效果；另外，二甲雙胍通過(guò)改善多囊卵巢綜合征胰島素抵抗，還可進(jìn)而改善黑棘皮病的皮膚損害和患者排卵功能 。


圖1為枸櫞酸氯米芬的結(jié)構(gòu)式

藥理作用
本品誘導(dǎo)排卵的機(jī)理是促使腦垂體本品為抗雌激素類藥物，還具有較弱的雌激素活性。小劑量應(yīng)用本品時(shí)，可刺激垂體分泌促性腺素，誘發(fā)排卵，促性腺激素的分泌增多，促性腺激素刺激卵巢中卵泡生長(zhǎng)、成熟，繼而產(chǎn)生排卵和形成黃體并分泌性激素，對(duì)排卵障礙病人的臨床治愈妊娠率為35%。但對(duì)具有原發(fā)性腦垂體或卵巢功能障礙的患者，如原發(fā)性閉經(jīng)，采用本品治療往往無(wú)效。另外，由于其它器官的原因（如甲狀腺、腎上腺功能障礙）導(dǎo)致的無(wú)排卵，也不適合用本品治療。大劑量使用本品時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)抑制垂體分泌促性腺激素的效果。本品還可促進(jìn)精子成熟，對(duì)男性則有促進(jìn)精子生成作用，用于治療少精癥。臨床用藥的前提條件是卵巢須有一定功能，體內(nèi)激素水平正常或略低。

藥代動(dòng)力學(xué)
吸收及分布：口服后經(jīng)腸道吸收，進(jìn)入肝血流循環(huán)。T1/2為5～7天。
代謝及排泄：本品在肝內(nèi)代謝。隨膽汁進(jìn)入腸道，然后自糞便排除，部分經(jīng)肝腸循環(huán)再吸收。5天內(nèi)自糞便內(nèi)排出一半。6周內(nèi)仍可在糞便中測(cè)出。

適應(yīng)癥
1.治療無(wú)排卵的女性不育癥，適用于體內(nèi)有一定雌激素水平者；
2.治療黃體功能不足；
3.測(cè)試卵巢功能；
4.探測(cè)男性下丘腦垂體性腺軸的功能異常；
5.治療因精子過(guò)少的男性不育。

不良反應(yīng)
1. 血管舒縮癥狀：部分婦女可有潮熱、出汗等更年期綜合征表現(xiàn)，這與藥物抗雌激素作用有關(guān)，停藥后即可消失，也可加服雌激素改善癥狀。
2. 腹部癥狀： 腹脹、下墜感和排卵期疼痛，這些癥狀往往與排卵和卵巢增大有關(guān)，需經(jīng)醫(yī)生檢查，以排除卵巢增大的可能。
3. 卵巢增大和卵巢囊腫：使用規(guī)定治療劑量時(shí)很少出現(xiàn)卵巢增大，一旦發(fā)現(xiàn)卵巢增大，需停止用藥，直到卵巢恢復(fù)正常大小，下一個(gè)療程藥物的劑量和使用期限均應(yīng)減小; 出現(xiàn)卵巢囊腫，也應(yīng)立即停藥，以避免出現(xiàn)卵巢過(guò)度刺激綜合征。
4. 視覺(jué)障礙：少數(shù)人可能出現(xiàn)視力模糊、復(fù)視、閃光感等，在強(qiáng)光下癥狀加重，一旦出現(xiàn)視覺(jué)障礙，應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行眼科檢查。
5. 多胎妊娠和致畸： 已證實(shí)克羅米酚可明顯增加多胎發(fā)生率，必要時(shí)應(yīng)行減胎術(shù)。母親通過(guò)服用克羅米酚妊娠后的嬰兒畸形發(fā)生率約為2.5%。
6. 其他不良反應(yīng)較為少見(jiàn)，多由于長(zhǎng)期治療引起，包括惡心、嘔吐、精神緊張、疲乏、頭暈眼花、頭痛、失眠、乳房腫痛、月經(jīng)量增多、過(guò)敏性皮炎、體重增加、多尿、輕度脫發(fā)等，停藥后可消失。

注意事項(xiàng)
1.用藥者需注意檢查：①治療前需測(cè)定肝功能。②每一療程開(kāi)始前需正確估計(jì)卵巢大小。③用藥期間應(yīng)一日測(cè)量基礎(chǔ)體溫，以監(jiān)測(cè)患者的排卵與受孕。 ④治療1年以上者，需進(jìn)行眼底檢查。
2.用藥者按需進(jìn)行下列測(cè)定：①監(jiān)測(cè)尿內(nèi)孕二醇含量，必要時(shí)測(cè)定雌激素及血清孕酮水平，進(jìn)行黃體期子宮內(nèi)膜組織學(xué)檢查，判斷有無(wú)排卵。②FSH 及LH。③血漿皮質(zhì)激素傳遞蛋白含量。 ④性激素結(jié)合球蛋白含量。⑤血清甲狀腺素及甲狀腺素結(jié)合球蛋白含量。⑥長(zhǎng)期用藥者應(yīng)測(cè)定血漿24 去氫膽固醇含量。⑦磺溴酞鈉(BSP)肝功能試驗(yàn)。
3.治療男性不育癥時(shí)，用藥期間定期檢查精液常規(guī)、FSH 和睪酮水平。

禁忌
1.顱內(nèi)器質(zhì)性病變（如垂體瘤）。
2.血栓性靜脈炎。
3.肝、腎功能不全。
4.卵巢囊腫、子宮肌瘤及其他婦科腫瘤。
5.原因不明的陰道流血。
6.子宮內(nèi)膜異位癥。
7.精神抑郁。
8.對(duì)男性無(wú)精子患者，除睪丸活檢證實(shí)尚有精子產(chǎn)生外，一律不得使用。

【主要參考資料】
http://m.approvedhomemanagement.com/ProductChemicalPropertiesCB0488051.htm
[1] 楊興文. 枸櫞酸氯米芬與補(bǔ)腎促排卵湯聯(lián)合治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥的臨床觀察. 江西醫(yī)藥.2014,49(12):1491-1493.
[2] 王雅紅等. 枸櫞酸氯米芬聯(lián)合戊酸雌二醇治療排卵障礙性不孕癥的臨床觀察. 實(shí)用藥物與臨床.2013,16(12):1231-1233.
[3] 劉海英等. 二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征患者療效觀察. 中國(guó)生化藥物雜志.2015, 35(3):147-149.
[4] 劉澤安等. 二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者的療效觀察. 中華婦產(chǎn)科雜志.2004,39 (9):586-590.
[5] 劉新民 主編.內(nèi)科學(xué)•第二卷.北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社.2009.
[6] 劉福強(qiáng)等 主編.醫(yī)師案頭用藥參考.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社.2012.
[7] 枸櫞酸氯米芬膠囊說(shuō)明書.國(guó)家藥監(jiān)局公布第二批化學(xué)藥品說(shuō)明書.
[8] 北京市衛(wèi)生局 編.北京地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方集•西藥分冊(cè).上海：第二軍醫(yī)大學(xué)出版社.