西格列汀(Sitagliptin)是一種新型口服給藥的二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase-4）抑制劑藥物，作為治療2型糖尿病使用二甲雙胍治療之后二線降糖藥物，與其他（磺脲類(lèi)、GLP-1受體激動(dòng)劑、噻唑烷二酮、胰島素等）有效抗高血糖藥物相同地位是高選擇性DPP-4抑制劑，是全球范圍內(nèi)第1個(gè)上市的DPP-4抑制劑，于2009年獲得中國(guó)國(guó)家食品和藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售，商品名：捷諾維。西格列汀單獨(dú)用藥可改善血糖，與二甲雙胍、胰島素、磺酰脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)聯(lián)合用藥可增強(qiáng)療效，并且不增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加患者體質(zhì)量。

 
圖1為西格列汀化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

【藥理作用】
西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，在2型糖尿病患者中可通過(guò)增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌多肽（GIP），由腸道全天釋放，并且在進(jìn)餐后水平升高。腸促胰島激素是參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)生理學(xué)調(diào)控的內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分。當(dāng)血糖濃度正常或升高時(shí)，GLP-1和GIP 可通過(guò)涉及環(huán)磷腺苷的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑增加胰腺β 細(xì)胞合成并釋放胰島素。在2 型糖尿病動(dòng)物模型中，GLP-1 或DPP-4 抑制劑治療可以改善胰腺β 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性并促進(jìn)胰島素的生物合成與釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對(duì)葡萄糖的攝取作用增加。此外，GLP-1 還可以抑制胰腺α 細(xì)胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，從而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依賴(lài)性，當(dāng)血糖濃度較低時(shí)，GLP-1 不會(huì)促進(jìn)胰島素釋放，也不會(huì)抑制胰高糖素分泌。當(dāng)葡萄糖水平高于正常濃度時(shí)，GLP-1 和GIP 促進(jìn)胰島素釋放的作用增強(qiáng)。此外，GLP-1 不會(huì)損傷機(jī)體對(duì)低血糖的正常胰高糖素釋放反應(yīng)。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制，后者可以快速水解腸促胰島激素，產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。西格列汀能夠防止DPP-4 水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血漿濃度。通過(guò)增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴(lài)的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。對(duì)于存在高血糖癥的2 型糖尿病患者，胰島素和胰高糖素水平發(fā)生的上述變化可降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依賴(lài)性作用機(jī)制與磺酰脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制不同，即使在葡萄糖水平較低時(shí)，磺酰脲類(lèi)藥物也可增加胰島素分泌，從而在2 型糖尿病患者和正常受試者人體中導(dǎo)致低血糖。西格列汀是一種有效和高度選擇性的DPP-4 酶抑制劑，在治療濃度下不會(huì)抑制與DPP-4密切相關(guān)的DPP-8 或DPP-9。

【不良反應(yīng)】
1.消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉及惡心嘔吐險(xiǎn)。
2.相關(guān)的不良反應(yīng)還有鼻咽炎、咽炎、咽痛、泌尿系感染、肌痛、關(guān)節(jié)痛、高血壓和頭暈、白細(xì)胞、堿性磷酸酶、尿酸升高等，發(fā)生率極低。

【合成方法】
西格列汀有一個(gè)手性中心， 其構(gòu)型為R型，合成關(guān)鍵主要為雜環(huán)-三氟甲基-[1，2，4]三唑[4，3-a]哌嗪(9)的制備和手性的引入。中間體（9）和西格列?。?）的合成路線如下：
 

圖2為雜環(huán)-三氟甲基-[1，2，4]三唑[4，3-a]哌嗪合成方法。

圖3為西格列汀合成方法。
【美國(guó)FDA警告西格列汀可引起急性胰腺炎】
2010年2月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布對(duì)西格列?。╯itagliptin，商品名：Januvia）和西格列汀與二甲雙胍的復(fù)方制劑Janumet的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂，增加關(guān)于患者使用這些藥品發(fā)生急性胰腺炎的病例報(bào)告。
自2006年10月至2009年2月，F(xiàn)DA不良事件報(bào)告系統(tǒng)共接到88例患者使用西格列汀或西格列汀/二甲雙胍復(fù)方后出現(xiàn)急性胰腺炎的報(bào)告，F(xiàn)DA已完成了對(duì)這些報(bào)告的評(píng)估。這些病例中，接受住院治療的患者有58例（占66%），其中4例被送往重癥監(jiān)護(hù)室。評(píng)估時(shí)還發(fā)現(xiàn)2例出血性或壞死性胰腺炎，患者均接受了住院治療并被送往重癥監(jiān)護(hù)室。報(bào)告中最常見(jiàn)的不良事件為腹痛、惡心和嘔吐。
此外，報(bào)告中有19例胰腺炎病例（21%）是在患者服用西格列汀或西格列汀/二甲雙胍復(fù)方后30天內(nèi)發(fā)生的。另外還有47例（53%）在停藥后不良反應(yīng)消失。需要注意的是，有45例（51%）報(bào)告中的患者至少存在一種胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)因素，如糖尿病、肥胖、高膽固醇、高甘油三酯鑒于這些病例中西格列汀或西格列汀/二甲雙胍復(fù)方的使用與急性胰腺炎之間的時(shí)間關(guān)系，F(xiàn)DA認(rèn)為二者之間可能具有關(guān)聯(lián)性。由于急性胰腺炎可導(dǎo)致很高的死亡率，并且初期病癥的辨識(shí)對(duì)減少造成負(fù)面的健康結(jié)果比較重要，因此FDA建議修改藥品說(shuō)明書(shū)，以提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)這一潛在嚴(yán)重不良事件的警惕。主要修訂內(nèi)容包括：
1，增加關(guān)于上市后出現(xiàn)急性胰腺炎病例報(bào)告的內(nèi)容，包括嚴(yán)重的出血性或壞死性胰腺炎。
2，建議醫(yī)護(hù)人員在患者開(kāi)始服用西格列汀、西格列汀/二甲雙胍復(fù)方或增加服用劑量時(shí)，應(yīng)注意觀察患者是否出現(xiàn)胰腺炎。如懷疑罹患胰腺炎，應(yīng)停止用藥。

【注意事項(xiàng)】
本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。

【貯藏】
涼暗、干燥、處密封保存。

【參考資料】
1.許慧，楊星林，孫鳳娟，西格列汀臨床應(yīng)用最新研究進(jìn)展，濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014
2.http://baike.baidu.com/view/6252964.htm
3.邢穎，鄭策，甄健存，二肽基肽酶ＤＰＰ－４抑制劑—西格列汀治療２型糖尿病的安全性國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)分析，中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012.
4.孫桂芳，蔡正艷，周偉澄，西他列汀合成路線圖解，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008
5.http://www.scfda.gov.cn/directory/web/WS19/CL1293/35919.html
6.http://m.approvedhomemanagement.com/ProductChemicalPropertiesCB01449778.htm