長(zhǎng)春瑞濱為長(zhǎng)春堿衍生物，作用近似長(zhǎng)春新堿。1989年在法國(guó)首次上市，主要作用是與微管蛋白結(jié)合，因之使細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中微管形成障礙。長(zhǎng)春瑞濱為周期特異藥物。進(jìn)入血后大部分(80%)與蛋白結(jié)合，96小時(shí)后降到50%。腎功能異常的病人可用此藥。但因主要由膽道排出，所以有膽管阻塞的人應(yīng)減量。

【別名】去甲長(zhǎng)春花堿，失碳長(zhǎng)春花堿，異長(zhǎng)春花堿，長(zhǎng)春烯堿，諾維本，蓋諾，民諾賓，Navelbine，NVB，VNR。 

【制劑規(guī)格與pH值】 重酒石酸鹽注射液：1mL∶10mg，1mL∶50mg，5mL∶50mg。pH(10mg/mL)：3.0～4.5。 

【藥理作用】
長(zhǎng)春瑞濱為半合成的長(zhǎng)春堿類化合物，為M期特異性藥物，作用機(jī)制與長(zhǎng)春新堿相似。主要是通過(guò)選擇性阻滯有絲分裂細(xì)胞微管蛋白聚合形成微管又可誘導(dǎo)微管蛋白解聚，妨礙紡錘體微管，使細(xì)胞分裂停止于中期，而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞軸素的微管蛋白合成影響甚少。由于 NVB對(duì)軸索微管的親和力較差，只有在高濃度時(shí)才對(duì)軸索有作用，因此神經(jīng)毒性比其他長(zhǎng)春堿類藥物低，具有更大的治療指數(shù)。 長(zhǎng)春瑞濱的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，靜脈給藥后呈三室模型，分布容積較大，PPB可達(dá)50%～80%，血漿清除率高，終末清除相T1/2為40 h，組織分布較快，在組織中的濃度均明顯高于長(zhǎng)春新堿(VCR)、長(zhǎng)春地辛(VDS)。血漿清除率為0.8 L/(kg· h)，主要經(jīng)膽道分泌，隨糞便排泄，尿排泄占 10%～15%。療效較高而神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)少。

【用途】
長(zhǎng)春瑞濱抗瘤譜廣，臨床上常用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌、卵巢癌、頭頸部磷癌、白血病，另外對(duì)小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、腦瘤、惡性黑色素瘤等也有較強(qiáng)的抑制作用。

【合成長(zhǎng)春瑞濱路線圖】
一、脫水長(zhǎng)春花堿-N6-氧化物(2)的制備
在干燥的反應(yīng)瓶中，加入脫水長(zhǎng)春花堿0.34g(0.43mmol)和無(wú)水二氯甲烷10ml，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入間氯過(guò)氧苯甲酸0.086g(0.56mmol)和二氯甲烷5ml的溶液。于室溫?cái)嚢?，反?yīng)10min。將反應(yīng)液傾入碳酸鈉溶液3ml中，用氯仿50ml提取，用食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓回收溶劑，得剩余物(2)0.346g(100%)。

二、長(zhǎng)春瑞賓(1)的合成
在干燥的反應(yīng)瓶中，加入無(wú)水二氯甲烷2ml和(2)0.345g(0.42mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于0℃下加入三氟乙酸酐0.267ml(1.8mmol)，保溫?cái)嚢?h。減壓回收溶劑(不加熱)，將剩余物溶于四氫呋喃8ml中，加水0.03ml，室溫反應(yīng)1h。將反應(yīng)液傾入飽和鹽水中，用氯仿提取，鹽水洗滌提取液至pH7，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓回收溶劑，剩余物通過(guò)柱層析純化[洗脫劑:氯仿-甲醇(9:1)]得(1)0.09g(27%)和氮氧化物0.257g。
在另一反應(yīng)瓶中，將氮氧化物溶于三氟乙酸0.08ml和四氫呋喃1.0ml的溶液，與過(guò)量的氰基硼氫化鈉反應(yīng)。用碳酸氫鈉溶液中和，氯仿提取。粗品通過(guò)柱層析純化[洗脫劑: 氯仿-甲醇(9:1)]，得脫水長(zhǎng)春花堿0.12g(35%)和其它異構(gòu)體0.06g(18%)。
 

圖1為實(shí)驗(yàn)室合成長(zhǎng)春瑞濱路線圖

【用法】
單藥劑量為25～30 mg/ m2，1次/周。聯(lián)合化療通常為20～25 mg/m2 ，1次/周、連用2周、休息1周為 1周期。每次給藥需用生理鹽水50 ml 稀釋后，并于短時(shí)間內(nèi)(10～20 min)靜脈輸入，隨后靜脈沖入地塞米松5 mg，再給予充分的生理鹽水靜滴以減少藥物對(duì)血管的刺激。 為避免靜脈炎的發(fā)生，建議深靜脈插管給藥。

【適宜溶劑】
靜注：溶于5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液，濃度為1.5～3mg/mL;靜滴：溶于5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液，濃度為0.5～2mg/mL，滴畢用生理鹽水或5%葡萄糖注射液100～125mL 靜滴，沖洗靜脈通道。

【給藥速度】 靜注：6～10min;靜滴0.2～0.4h。

【不良反應(yīng)】
①長(zhǎng)春瑞濱的血液學(xué)毒性為劑量限制性，主要是白細(xì)胞減少，多在7d內(nèi)恢復(fù)，對(duì)紅細(xì)胞亦有一定的影響，血小板減少和貧血的發(fā)生率小于2%。
②神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為腱反射減弱(約25%)，偶有感覺異常，少數(shù)病人可有胃腸自主神經(jīng)麻痹所致的便秘(17%～41%)，麻痹性腸梗阻罕見， 2%～6%的病人有指(趾)麻木，但發(fā)生率遠(yuǎn)低于VCR和VDS。
③胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率小于10%。偶見惡心、嘔吐、呼吸困難和支氣管痙攣，往往在用藥后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生。脫發(fā)的發(fā)生率小于10%。
④長(zhǎng)春瑞濱藥物外滲到周圍組織可引起灼痛、注射部位靜脈炎、局部組織壞死、潰瘍、蜂窩組織炎等可發(fā)生。
⑤骨髓抑制為劑量限制性毒性。用藥后3～ 5天可發(fā)生暫時(shí)性骨髓抑制，通?？稍?0天內(nèi)自然恢復(fù)，應(yīng)注意防治感染。神經(jīng)毒性可見。

【臨床評(píng)價(jià)】
大量臨床研究表明，長(zhǎng)春瑞濱是治療非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌最有效的藥物之一，單藥有效率分別為14%～35%和30%～60%。與 DDP聯(lián)合化療治療NSCLC及與多柔比星聯(lián)合治療乳腺癌，有效率可分別高達(dá)30%～50%和50%～77%。對(duì)卵巢癌、惡性淋巴瘤、頭頸部癌、食管癌也有較好的療效。

【穩(wěn)定性】
避光冷藏，防止冷凍。稀釋后溶液在室溫或冷藏條件下24h內(nèi)保持穩(wěn)定。 PVC 器具對(duì)本品沒有吸附作用。

【相互作用】
1，長(zhǎng)春瑞濱與順鉑(雖體外可配伍)合用將增加粒細(xì)胞減少的發(fā)生率。
2，與紫杉醇合用宜注意對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。
3，與奧美拉唑等抑制肝細(xì)胞P450 3A 的藥物合用應(yīng)警惕不良反應(yīng)加劇。

【注意事項(xiàng)】
①妊娠、哺乳婦女禁用，肝功能不全患者減少劑量;
②此藥對(duì)靜脈有刺激性，靜脈滴注時(shí)應(yīng)避免漏于血管外,一旦藥液外滲，應(yīng)立即停止注藥，局部冷敷并注射透明質(zhì)酸酶。
③防治藥液污染眼部，否則會(huì)引起劇烈的刺激及角膜潰瘍。
④勿用堿性溶液稀釋長(zhǎng)春瑞濱。
⑤不能肌注、皮注或鞘內(nèi)注射(鞘內(nèi)注射曾有致死報(bào)道)。
⑥治療必須在嚴(yán)密的血液學(xué)監(jiān)測(cè)下進(jìn)行，每次用藥前必須進(jìn)行血紅蛋白含量、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的測(cè)定，當(dāng)中性粒細(xì)胞<2.0×109/L時(shí)應(yīng)推遲用藥。
⑦在聯(lián)合用藥時(shí)尤其要注意藥物劑量的選擇。用藥期間禁止接種活疫苗。
⑧在進(jìn)行放射治療時(shí)禁用長(zhǎng)春瑞濱。

【貯存】本品應(yīng)置冰箱內(nèi)(4℃)，避光保存。

【配伍表】

 

【參考資料】
〔l〕Mangeney p et a1.Tetrahedron，1979，35:2175.
〔2〕Andriamialisoa R Z et al.Tetrahedron，1980，36:3053
〔3〕http://m.approvedhomemanagement.com/ProductChemicalPropertiesCB8761554.htm
〔4〕http://baike.baidu.com/view/6301791.htm
〔5〕張慶憲 主編.常用新藥精匯手冊(cè).鄭州：河南科學(xué)技術(shù)出版社.2009.第639-640頁(yè)。
〔6〕周文,周序斌,韓文修 主編.最新藥物手冊(cè)> 第一章 化學(xué)治療藥 > 7.抗腫瘤藥 > 長(zhǎng)春瑞濱