背景及概述^[1]

鹽酸米諾環(huán)素為半合成四環(huán)素類廣譜抗生素，具高效和長效性，在四環(huán)素類抗生素中，本品的抗菌作用最強。抗菌譜與四環(huán)素相近。對革蘭陽性菌包括耐四環(huán)素的金黃色葡萄球菌、鏈球菌等和革蘭陰性菌中的淋病耐瑟菌均有很強的作用；對革蘭陰性桿菌的作用一般較弱；本品對沙眼衣原體和溶脲支原體亦有較好的抑制作用。近年來由于濫用四環(huán)素類抗生素，現(xiàn)大多數(shù)常見革蘭陽性和陰性菌均對本品耐藥。本品的作用機制是與核糖體30S亞基的A位置結合，阻止肽鏈的延長，從而抑制細菌或其他病原微生物的蛋白質合成。本品系抑菌藥，但在高濃度時，也具有殺菌作用。2.毒理：本品能導致實驗動物(大鼠、狗和猴)的甲狀腺變?yōu)楹谏?。大鼠給予本品進行慢性治療，結果導致甲狀腺腫，甚至甲狀腺瘤。本品亦能導致大鼠和狗的甲狀腺增生。

產品

作用與用途^[2-3]

米諾環(huán)素為半合成四環(huán)素類抗生素。其抗菌作用與多西環(huán)素相似，具有高效、長效作用，四環(huán)素類中以本品抗菌作用最強。對敏感菌比四環(huán)素強2～4倍，抗菌譜與四環(huán)素相近，具有高效、長效性，在四環(huán)素類中，其抗菌作用最強。特別對耐藥菌株有效，包括對四環(huán)素、青霉素類耐藥的菌株，如金葡菌、鏈球菌、大腸桿菌等，尤其是耐甲氧苯青霉素、多西環(huán)素的耐藥菌，對本品仍然敏感?？诜昭杆俣^完全，不受食物影響。脂溶性高，可向許多組織和體液中移行，在唾液、淚液中也有較高濃度。多在體內代謝，尿中排泄相對較少。臨床主要用于立克次體和支原體肺炎、淋巴肉芽腫、下疳、鼠疫、霍亂及布氏桿菌病。對大腸桿菌、產氣桿菌、志賀桿菌、流感嗜血桿菌、克雷白桿菌等敏感菌株所致的感染也有效。對淋球菌、梅毒螺旋體、雅司螺旋體、李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、放線菌感染，當對青霉素不敏感時，也可試用本品。對鏈球菌敏感菌株的感染也可應用。也可作為阿米巴病的輔助治療。

藥代動力學^[2]

本品在四環(huán)素類脂溶性最高，口服吸收完全，且不受食物的影響。一次口服0.2g，2～3小時達血藥濃度峰值，平均為7mg/L(0.8～22mg/L)，但個體差異較大。血漿蛋白結合率為76%～83%。體內分布廣泛，可進入甲狀腺、肝、腎、肺和膽汁，尿中濃度比血中濃度高10～20倍。能透過血腦屏障，在腦脊液中的濃度比血液中濃度高。能透過胎盤進入胎兒循環(huán)，也能進入乳汁。半衰期為10～17小時，大部分藥物從尿中排出，約34%從糞便中排出，其中原形藥從尿中排出10%。

適應癥^[2]

臨床主要用于耐藥菌引起的呼吸系、泌尿系、皮膚和軟組織感染，以及腦膜炎及其帶菌者、慢性骨髓炎、膽囊炎、淋病等。

用法與用量^[2]

口服：首劑0.2g，以后每12小時1次，每次0.1g。

不良反應^[4]

1.一般不良反應：米諾環(huán)素可引起惡心、嘔吐、腹瀉、眩暈、共濟失調、顱內壓增高、色素沉著等，但停藥后多可緩解。胃腸癥狀發(fā)生率較代四環(huán)素藥物有顯著降低，進食時服藥可減少這些不良反應發(fā)生。前庭癥狀發(fā)生率約3.4%，治療早期即出現(xiàn)，可能與藥物脂溶性、易通過血腦屏障有關，女性多見。色素沉著可累及皮膚、甲、骨骼、甲狀腺、牙齒、口腔貓膜、鞏膜及心臟瓣膜等。推測色素形成可能是經過類似于黑素形成的聚合過程，米諾環(huán)素被氧化后變成黑色代謝產物在組織中蓄積。皮膚及口腔貓膜色素沉著停藥后可恢復，其他部位色素沉著多不可逆。有報道國使用Q開關綠寶石75nm波長激光治療有效，維生素C或其他抗氧化劑聯(lián)用有一定預防作用。

2.嚴重不良反應：米諾環(huán)素可引起一些嚴重不良反應，如血清病樣綜合征、超敏反應綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛、淋巴結病等。與血清病類似，但無循環(huán)免疫復合物存在，推測與其代謝產物參與變態(tài)反應有關。長期服用米諾環(huán)素還可誘發(fā)自身免疫反應，如紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎。發(fā)生機制不明，有學者推測可能是其抗細胞凋亡作用不完全導致了自身免疫?；颊逜NA陽性率達82.2%，血清抗核周細胞漿抗體(p-ANcA)陽性率達67%，而抗組蛋白抗體陽性少見，p-ANCA可作為監(jiān)測的早期指標圈。米諾環(huán)素誘發(fā)狼瘡的預后較好，停藥后癥狀很快緩解。自身免疫性肝炎可與狼瘡伴發(fā)，青年男性易感。建議長期服用米諾環(huán)素的患者應在醫(yī)生監(jiān)督下定期檢測肝功能和免疫學指標。

注意事項^[2]

肝、腎功能不全者慎用，8歲以下小兒、孕婦、哺乳期婦女禁用，第八對顱神經衰退的老年人慎用。其他同四環(huán)素。

制劑與規(guī)格^[2]

片劑或膠囊劑(鹽酸鹽)：0.1g。

制備^[5]

一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法：

粗品制備：將米諾環(huán)素有機溶液升溫至85℃，然后減壓濃縮，壓力控制在-0.01MPa，減壓濃縮結束，得到米諾環(huán)素粗品0.5kg。

酸化除雜：在米諾環(huán)素粗品中依次加入純化水4L、次氯酸鈉15g和10%的鹽酸進行溶解，得到的米諾環(huán)素溶液pH控制在3.5。然后用20%的氫氧化鈉溶解調節(jié)米諾環(huán)素溶液pH至8.5，降溫至0℃，靜置150min后過濾得到固體米諾環(huán)素0.46kg。

有機溶劑萃取和反萃取：在上述固體米諾環(huán)素中加入1.38L丙酸乙酯，溶解后加入純化水4L，用10%的鹽酸調節(jié)pH至3.5，分層后靜置60min，分液得到米諾環(huán)素水溶液。

脫色：在米諾環(huán)素水溶液中加入改性沸石10g，攪拌并靜置60min后過濾。

降溫結晶、干燥：將脫色后的米諾環(huán)素溶液緩慢降溫至0℃。降溫過程中使用20%的氫氧化鈉調節(jié)pH至8.5，并且加入純化水，流速控制在3L/h。pH調節(jié)結束，停止加入純化水。攪拌40min并靜置240min，過濾，得到固體米諾環(huán)素0.44kg，加入純化水13.2L，鹽酸調節(jié)pH至3.5，溶解后經噴霧干燥得到鹽酸米諾環(huán)素。

米諾環(huán)素總提取收率：86%。經檢測，鹽酸米諾環(huán)素有效含量為91.2%。

主要參考資料

[1] CN200810111858.X鹽酸米諾環(huán)素緩釋滴丸及其制備方法

[2] 實用藥物手冊

[3] 新全實用藥物手冊

[4] 米諾環(huán)素應用新進展

[5] CN201810234213.9一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法