背景
2,6-二氟苯乙酮是有機合成的中間體，可用于實驗室研發(fā)過程和化工醫(yī)藥合成過程中。
制備 [1][2]
1.2，6-二氟苯乙酮的制備：用硫酸/乙酸水解
氯化鎂(167g，1.75mol)被添加到丙二酸二乙酯(125g，780mmol) 的氯苯(500mL)溶液中，并且在環(huán)境溫度下攪拌漿液30分鐘。隨著外部 冷卻，保持內(nèi)部溫度在添加期間介于25-27℃之間，添加三乙胺(238mL， 1.71mol)。在環(huán)境溫度下攪拌漿液30分鐘。隨著外部冷卻，保持溫度在添 加期間介于25-27℃之間，緩慢添加2，6-二氟苯甲酰氯(100g，565mmol) 的氯苯(100mL)溶液。在環(huán)境溫度下攪拌漿液2小時，然后冷卻至0℃。 將漿液傾注到1N的鹽酸中(2000mL)。使兩相混合物回到環(huán)境溫度，并且 使相分離。相被分離。向氯苯相(76g)的一部分添加濃硫酸(10mL)和 60％含水的乙酸(35mL)混合物。將混合物加熱至91-94℃7小時，冷卻至 環(huán)境溫度，然后用10％含水的氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH7。分離所述相，并且水 相用氯苯反萃取。合并氯苯相并且用水洗滌。合并的氯苯相的HPLC重量％ 分析表明2，6-二氟苯乙酮7.57g(87％)的收率。
2.2，6-二氟苯乙酮的制備：用乙腈/水水解
氯化鎂(1.65g，17.3mmol)被添加到丙二酸二乙酯(1.24g， 7.7mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，并且在環(huán)境溫度下攪拌漿液30分 鐘。添加三乙胺(2.35mL，16.7mmol)，并且攪拌漿液另一個30分鐘。將 漿液冷卻至0℃，并且2，6-二氟苯甲酰氯(1.0g，5.6mmol)的乙酸乙酯 (5mL)溶液經(jīng)過15分鐘滴加，保持內(nèi)部溫度低于5℃。在添加的最后，使 反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并且攪拌約3小時。然后用1N的鹽酸(50mL)處理 漿液，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離有機相，經(jīng)過MgSO4干燥，并 且過濾。減壓下濃縮濾液，產(chǎn)生包含中間體的無色油(1.97g)。油被溶解 于乙腈(25mL)中，并且加入水(2mL)。將溶液轉(zhuǎn)移到壓力反應(yīng)器中并 且密封。攪拌中間體溶液，并且加熱至150℃1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至 環(huán)境溫度，并且釋放殘壓。溶液的HPLC重量％分析表明2，6-5氟苯乙酮 874mg的收率(100％)。
3.使用丙二酸單乙酯鉀鹽制備2，6-二氟苯乙酮
合并丙二酸單乙酯鉀鹽(13.4g，77mmol)、氯化鎂(16.5g， 173mmol)、乙酸乙酯(40mL)和四氫呋喃(60mL)，并且在環(huán)境溫度下 攪拌30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物至0℃，并添加三乙胺(23.5mL， 167mmol)。將反應(yīng)漿液加熱至50℃，并且保持1小時，然后冷卻回0℃。 經(jīng)過55min，緩慢向漿液添加2，6-二氟苯甲酰氯(10.0g，56mmol)的乙酸 乙酯(25mL)溶液，保持內(nèi)部溫度低于2℃。在添加的最后，使反應(yīng)溫?zé)?至環(huán)境溫度，并且攪拌19小時。將反應(yīng)冷卻至0℃，并用1N的鹽酸 (200mL)處理。使澄清的兩相混合物返回環(huán)境溫度，并且添加另外的乙酸 乙酯(100mL)。使相分離，并且有機相經(jīng)過MgSO4干燥，過濾并且減壓 下濃縮濾液，產(chǎn)生包含中間體的黃色油殘余物(15.46g)。將油溶解于乙腈 (100mL)和水(5mL)中，并轉(zhuǎn)移至帶有冷凝器和背壓調(diào)節(jié)器的壓力反應(yīng) 器中。將反應(yīng)混合物密封在壓力反應(yīng)器中，攪拌并加熱至150℃1小時。將 反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并且釋放殘壓。反應(yīng)溶液HPLC重量％分析表明2，6- 二氟苯乙酮8.60g(99％)的收率。
4.使用吡啶作為堿制備2，6-二氟苯乙酮
氯化鎂(1.65g，17.3mmol)被添加到丙二酸二乙酯(1.24g， 7.7mmol)的氯苯(20mL)溶液中，并且在環(huán)境溫度下攪拌漿液30分鐘。 添加吡啶(1.35mL，16.7mmol)，并且攪拌漿液另一個30分鐘。將反應(yīng)冷 卻至0℃，并且經(jīng)過約10min滴加2，6-二氟苯甲酰氯(1.0g，5.6mmol)的氯 苯(5mL)溶液，保持內(nèi)部溫度低于1℃。使反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并且攪 拌約21小時。反應(yīng)混合物用1N的鹽酸(20mL)處理，并且用水(80mL) 稀釋。使相分離，并且將氯苯(底部)相轉(zhuǎn)移至壓力反應(yīng)器中。向反應(yīng)器中 添加水(2mL)，并且反應(yīng)器被密封。攪拌反應(yīng)混合物，并且加熱至150℃ 1小時。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并且釋放殘壓。用另外的水和氯苯稀釋反 應(yīng)混合物，并使相分離。分離包含標(biāo)題化合物的氯苯(底部)相。氯苯相的 HPLC重量％分析表明2，6-二氟苯乙酮505mg的收率(58％)。
5.使用2，6-二甲基吡啶作為堿制備2，6-二氟苯乙酮
氯化鎂(1.65g，17.3mmol)被添加到丙二酸二乙酯(1.24g， 7.7mmol)的氯苯(20mL)溶液中，并且在環(huán)境溫度下攪拌漿液30分鐘。 添加2，6-二甲基吡啶(1.93mL，16.7mmol)，并且攪拌漿液另一個30分 鐘。將反應(yīng)冷卻至0℃，并且經(jīng)過約10分鐘滴加2，6-二氟苯甲酰氯(1.0g， 5.6mmol)的氯苯(5mL)溶液，保持內(nèi)部溫度低于1℃。使反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán) 境溫度，并且攪拌約24小時。反應(yīng)用1N的鹽酸(50mL)處理，并且用水 (50mL)稀釋。使相分離，并且將氯苯(底部)相轉(zhuǎn)移至壓力反應(yīng)器中。 向反應(yīng)器中添加水(2mL)，并且反應(yīng)器被密封。攪拌反應(yīng)混合物，并且加 熱至150℃1小時。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并且釋放殘壓。用另外的水和 氯苯稀釋反應(yīng)混合物，并使相分離。分離包含標(biāo)題化合物的氯苯(底部) 相。氯苯相的HPLC重量％分析表明2，6-二氟苯乙酮859mg的收率 (99％)。
6.使用2-甲基吡啶作為堿制備2，6-二氟苯乙酮
氯化鎂(1.65g，17.3mmol)被添加到丙二酸二乙酯(1.24g， 7.7mmol)的氯苯(20mL)溶液中，并且在環(huán)境溫度下攪拌漿液30分鐘。 添加2-甲基吡啶(1.68mL，16.7mmol)，并且攪拌漿液另一個30分鐘。將 反應(yīng)冷卻至0℃，并且經(jīng)過約10min向反應(yīng)滴加2，6-二氟苯甲酰氯(1.0g， 5.6mmol)的氯苯(5mL)溶液，保持內(nèi)部溫度低于1℃。使反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán) 境溫度，并且攪拌約24小時。反應(yīng)用1N的鹽酸(50mL)處理，并且用水 (50mL)稀釋。使相分離，并且將氯苯(底部)相轉(zhuǎn)移至壓力反應(yīng)器中。 向反應(yīng)器中添加水(2mL)，并且反應(yīng)器被密封。攪拌反應(yīng)混合物，并且加 熱至150℃1小時。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并且釋放殘壓。用另外的水和 氯苯稀釋反應(yīng)混合物，并使相分離。分離包含標(biāo)題化合物的氯苯(底部) 層。氯苯相的HPLC重量％分析表明2，6-二氟苯乙酮697mg的收率 (80％)。
7.使用N，N-二乙基苯胺作為堿制備2，6-二氟苯乙酮
氯化鎂(1.65g，17.3mmol)被添加到丙二酸二乙酯(1.24g， 7.7mmol)的氯苯(20mL)溶液中，并且在環(huán)境溫度下攪拌漿液30分鐘。 添加N，N-二乙基苯胺(2.65mL，16.7mmol)，并且攪拌漿液另一個30分 鐘。將反應(yīng)冷卻至0℃，并且經(jīng)過10分鐘滴加2，6-二氟苯甲酰氯(1.0g， 5.6mmol)的氯苯(5mL)溶液，保持內(nèi)部溫度低于1℃。使反應(yīng)混合物溫 熱至環(huán)境溫度，并且攪拌22小時。反應(yīng)用1N的鹽酸(50mL)處理，并且 用水(50mL)稀釋。使相分離，并且將氯苯(底部)相轉(zhuǎn)移至壓力反應(yīng)器 中。向反應(yīng)器中添加水(2mL)，并且反應(yīng)器被密封。攪拌反應(yīng)混合物，并 且加熱至150℃1小時。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并且釋放殘壓。用另外的 水和氯苯稀釋反應(yīng)混合物，并使相分離。分離包含標(biāo)題化合物的氯苯(底 部)相。氯苯相的HPLC重量％分析表明2，6-二氟苯乙酮876mg的收率 (100％)。
8.使用三丁胺作為堿制備2，6-二氟苯乙酮
氯化鎂(1.65g，17.3mmol)被添加到丙二酸二乙酯(1.24g， 7.7mmol)的氯苯(20mL)溶液中，并且在環(huán)境溫度下攪拌漿液30分鐘。 添加三丁胺(1.98mL，16.7mmol)，并且攪拌漿液另一個30分鐘。將反應(yīng) 冷卻至0℃，并且經(jīng)過約10分鐘向反應(yīng)滴加2，6-二氟苯甲酰氯(1.0g， 5.6mmol)的氯苯(5mL)溶液，保持內(nèi)部溫度低于1℃。使反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán) 境溫度，并且攪拌22小時。反應(yīng)混合物用1N的鹽酸(50mL)處理，并且 用水(50mL)稀釋。使相分離，并且將氯苯(底部)相轉(zhuǎn)移至壓力反應(yīng)器 中。向反應(yīng)器中添加水(2mL)，并且反應(yīng)器被密封。攪拌反應(yīng)并且加熱至 150℃1小時。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并且釋放殘壓。用另外的水和氯苯 稀釋反應(yīng)混合物，并使相分離。分離包含標(biāo)題化合物的氯苯(底部)相。氯 苯相的HPLC重量％分析表明2，6-二氟苯乙酮701mg的收率(81％)。
主要參考資料
[1] 常瑜, 王明文, & 王秀蘭. (2001). 2—氯—2′,4′—二氟苯乙酮的合成. 中國藥物化學(xué)雜志, 11(5), 287-290.
[2] 王秀蘭, & 常瑜. (2002). 三氯化鋁催化合物2—氯—2′,4′—二氟苯乙酮. 太原理工大學(xué)學(xué)報, 33(3), 309-311.