概述
2-氟-5-醛基苯甲酸又名2-氟-5-甲?；郊姿?，分子式為C8H5FO3，分子量為168.1225，常溫常壓表現(xiàn)為白色固體或粉末。該物質(zhì)結(jié)構(gòu)中的氟原子可以增強羧酸酸性，羧酸基團(tuán)進(jìn)一步支持酯化或酰胺化反應(yīng)，醛基可參與縮合或氧化反應(yīng)。
合成方法
2-氟-5-醛基苯甲酸是合成奧拉帕尼等的關(guān)鍵中間體，其可以2-氟-5-甲?；诫鏋樵?，經(jīng)乙二醇保護(hù)醛基，氰基水解，脫保護(hù)三步得到。反應(yīng)條件優(yōu)化后，三步反應(yīng)平均收率可達(dá)77.8%[1]。
應(yīng)用
奧拉帕尼(olaparib)是多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制藥，先后獲得歐盟醫(yī)藥局和美國食品藥品管理 局優(yōu)先審查資格，分別于2014年12月18日和2014年12月19日批準(zhǔn)上市，商品名 LynparzaTM，用于治療婦女與 BRCA 基因缺陷相關(guān)的晚期卵巢癌[2]。
2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸是合成奧拉帕尼的關(guān)鍵中間體，以2-氟-5-醛基苯甲酸為原料與(3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基)磷酸二烷酯反應(yīng)得到2-氟-5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基)苯甲酸，即中間體(V)；或2-氟-5-醛基苯甲酸與苯酞反應(yīng)得到中間體5-(2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酸，即中間體(VI)；中間體V或中間體VI與水合肼反應(yīng)得到奧拉帕尼中間體(IV)。上述合成工藝具有原料易得，工藝簡潔，環(huán)保經(jīng)濟(jì)和易純化的優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)奧拉帕尼關(guān)鍵中間體，進(jìn)一步推動奧拉帕尼的工業(yè)生產(chǎn)[3]。
進(jìn)一步地，研究奧拉帕尼的作用機理，它可通過結(jié)合PARP1和PARP2酶的催化結(jié)構(gòu)域，阻斷其與底物NAD?的結(jié)合，從而抑制PARP的催化活性，導(dǎo)致單鏈斷裂損傷無法及時修復(fù)，最終轉(zhuǎn)化為雙鏈斷裂（DSB）。通過抑制PARP活性，奧拉帕尼可以使腫瘤細(xì)胞無法通過其他修復(fù)途徑補償HRR缺陷，導(dǎo)致DNA損傷累積并引發(fā)細(xì)胞凋亡，這是奧拉帕尼選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的核心原理。目前來看，奧拉帕尼的價格依然昂貴，因此進(jìn)一步發(fā)展2-氟-5-醛基苯甲酸及其后續(xù)合成中間體的生產(chǎn)工藝具有十分重要的意義。
參考文獻(xiàn)
[1]徐康,薛登峰,李貝貝,等.2-氟-5-甲酰基苯甲酸的合成及工藝優(yōu)化[J].化學(xué)世界, 2018, 59(8):4.DOI:CNKI:SUN:HXSS.0.2018-08-008.
[2]陳本川.治療晚期卵巢癌新藥——奧拉帕尼(olaparib)[J].醫(yī)藥導(dǎo)報, 2015, 000(006):846-849.DOI:10.3870/yydb.2015.06.043.
[3]王立強,邱飛,岳海濤.一種奧拉帕尼中間體的制備方法:CN201510651153.7[P].