利拉利汀(Linagliptin,商品名Tradjenta)是國際藥業(yè)巨頭勃林格殷格翰開發(fā)的新型治療糖尿病的藥物，該藥物于2011年5月2日獲FDA批準用于治療II型糖尿病。目前勃林格殷格翰對利拉利汀化合物以及工藝合成都進行了專利保護，專利中合成利拉利汀母核顯得尤其關(guān)鍵。傳統(tǒng)制備利拉利汀母核的工藝主要是通過8-溴-3-甲基黃嘌呤在堿作用下依次通過SN2親核反應(yīng)在在8-溴-3-甲基黃嘌呤的1位和7位安裝2-丁炔和4-甲基喹唑啉基團，但是由于8-溴-3-甲基黃嘌呤的1位和7位同時含有兩個活波的NH基團，所以反應(yīng)復(fù)雜，非常容易產(chǎn)生不同位置取代和同時取代的雜質(zhì)，通過目前工藝制備利拉利汀只有通過不同階段不斷的多次重結(jié)品純化才能得到符合藥用標準的產(chǎn)品。本文將介紹原來傳統(tǒng)制備利拉利汀母核的方法，同時提供一條新的合成方法。

合成方法

一、傳統(tǒng)方法^[1]

將3-甲基-8-溴-黃嘌吟與N-乙基二異丙基胺(DIPEA)的N,N-二甲基甲酰胺溶液混合，加入1-溴-2-丁炔，并于室溫下攪拌過夜。為進行處理，將反應(yīng)混合物倒入水中。將所析出的沉淀物抽濾，以水洗滌，并干燥，得3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤。

將2-(2-溴乙基)-4-甲基喹唑啉添加至3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-氯-黃嘌呤與碳酸鉀的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌8小時。水溶液處理后，使粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱層析純化，以二氯甲烷/甲醇洗脫，得8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3-甲基-1-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-3,7-黃嘌呤即利拉利汀母核(分子式:C20H17BrN6O2)。

二、新方法^[2]

1、化合物式V的制備

2L反應(yīng)瓶中加入化合物IV(65.0g,0.128mol),然后氮氣保護下新鮮制備的NaOEt的乙醇溶液(1L,含有約0.16mol NaOEt)。加入完畢后,體系緩慢加入至回流1小時至TLC點板起始物料化合物式IV消失。體系緩慢降溫,高真空減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除溶劑,然后向體系中緩慢加入H2O(800mL),體系緩慢加入10%的HCl水溶液調(diào)節(jié)體系pH值至3左右,攪拌20min,布氏漏斗過濾,所得固體使用H2O(150mL)洗滌,然后固體60℃鼓風(fēng)干燥,得淺黃色固體(化合物式V)(42.2g,82.2%)。

2、利拉利汀母核(化合物式VI)的制備

1L四口反應(yīng)瓶中加入化合物V(40.0g,0.10mo1)和DMF(150ml)。攪拌30min后體系緩慢加入N,N-二異丙基乙基胺(25.5g,0.197mol),加入完畢后體系熱水浴加熱至50℃,然后向體系中緩慢滴加1-溴-2-丁炔(14.5g,0.11mol)的DMF(40mL)溶液。滴加完畢后體系50℃攪拌反應(yīng)3小時至TLC點板至起始物料化合物式V消失。體系降溫至10℃,析出大量固體，向體系中加入H2O(300mL),然后體系降溫至5℃攪拌1h。布氏漏斗過濾,所得固體使用提前冷卻的EtOH(300mL)洗滌,然后固體50℃鼓風(fēng)干燥,得淡黃色固體利拉利汀母核(化合物式VI)(39.1g,86.3%)。

參考文獻

[1]浙江永太科技股份有限公司. 一種作為二肽基肽酶-4抑制劑的化合物:CN201410829201.2[P]. 2015-04-01.

[2]江蘇君若藥業(yè)有限公司,南京君若生物醫(yī)藥研究院有限公司,南通佰康生物醫(yī)藥有限公司. 一條合成糖尿病藥物利拉利汀的路線:CN201911211881.0[P]. 2022-01-25.