背景技術(shù)

氯代肟基乙酸乙酯在多種類型的生物制劑中均有著廣發(fā)的使用用途，使用量巨大，但其自身具有嚴重的毒副作用，對生產(chǎn)要求相對較高，從而一方面導致當前氯代肟基乙酸乙酯生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)難度大且生產(chǎn)效率相對較低，且用于制備氯代肟基乙酸乙酯的各類原料的反應(yīng)活性和穩(wěn)定性差，從影響了氯代肟基乙酸乙酯的生產(chǎn)制備效率及質(zhì)量；另一方面?zhèn)鹘y(tǒng)的氯代肟基乙酸乙酯生產(chǎn)工藝得到的氯代肟基乙酸乙酯產(chǎn)品化學鍵、晶體結(jié)構(gòu)均相對穩(wěn)定，從而導致利用傳統(tǒng)工藝制備的氯代肟基乙酸乙酯進行雙苯惡唑酸制備時，雙苯惡唑酸反應(yīng)效率低下，從而導致雙苯惡唑酸的生產(chǎn)成本高，生產(chǎn)效率低下。針對這一問題，迫切需要開發(fā)一種全新的氯代肟基乙酸乙酯生產(chǎn)工藝，以滿足實際工作的需要。

制備方法

S1，母液預(yù)制，首先對反應(yīng)釜密封，形成密閉腔體結(jié)構(gòu)，然后反應(yīng)釜調(diào)溫至5℃-15℃，并向反應(yīng)釜內(nèi)通入惰性氣體對反應(yīng)釜內(nèi)氧氣進行替換，并使得反應(yīng)釜內(nèi)氧氣含量低于3%，氣壓為0.1Mpa-0.35Mpa；最后將酰乙酸乙酯添加到反應(yīng)釜中，并靜置至少5分鐘待酰 乙酸乙酯溫度與反應(yīng)釜溫度一致，并對酰乙酸乙酯進行保溫保存；

S2，制備氯代乙酰乙酸乙酯，勻速向S1調(diào)溫后的乙酸乙酯滴加磺酰氯，其中滴加的磺酰氯的總量為S1步驟中乙酸乙酯總量的1.1-1.5倍，并對反應(yīng)釜中混合液恒溫攪拌10-30分鐘，然后靜置至少5分鐘，即可得到氯代乙酰乙酸乙酯；

S3，合成反應(yīng)，完成S2步驟氯代乙酰乙酸乙酯制備后，對氯代乙酰乙酸乙酯進行超聲波震蕩攪拌，并在攪拌過程中依次向氯代乙酰乙酸乙酯中添加濃度為30%的鹽酸和乙醇，并攪拌混合3-10分鐘，然后向混合液中在2-3小時范圍內(nèi)勻速滴加濃度為10%-45%的亞 硝酸鈉水溶液，并在完成亞硝酸鈉水溶液滴加后，在超聲波震蕩攪拌作用下勻速升溫至28℃-35℃，并保溫攪拌0.5-1.5，然后靜置至少10分鐘，并對靜置后混合液中水相液進行分離，對油相液進行收集即可得到氯代肟基乙酸乙酯。

參考文獻

[1]河南佰研生物科技有限公司. 一種合成雙苯惡唑酸中間體氯代肟基乙酸乙酯的方法:CN202110142268.9[P]. 2021-06-18.