簡述

頭孢唑蘭是第四代注射用頭孢菌素，抗菌譜包括好氧性革蘭陰性菌和革蘭陽性菌及多數(shù)厭氧菌，用于治療敏感菌引起的敗血癥、外傷感染，呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、腹腔、盆腔內化膿性炎癥，眼科和耳鼻喉科炎癥等。該藥物由日本武田制藥公司開發(fā)，1995年上市[1]。6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪是合成頭孢唑蘭的重要中間體，常溫常壓下表現(xiàn)為淺黃色粉末。

合成工藝

以馬來酸酐為起始原料，經(jīng)縮合、氯化、氨解、關環(huán)等步驟可以合成6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪，以下是各步合適的反應條件[2]。

（1）合成馬來酰肼的合適條件為：以硫酸作反應介質，馬來酸酐與水合肼的摩爾比為1:1.1，反應溫度105℃，反應時間13.5h，以水作洗脫溶劑，50℃干燥產(chǎn)品，產(chǎn)品純白色，測得馬來酰肼的熔點為298-300℃，收率91％。

（2）合成3，6-二氯噠嗪的合適條件為：馬來酰肼與三氯氧磷的物質的量之比為1:18，反應溫度125℃，反應時間4h，以二氯甲烷與甲醇的體積比為10:1的溶液作展開劑檢測反應終點，反應液倒入冰水中淬滅，并加25％-28％的氨水調溶液PH為8左右，以二氯甲烷或氯仿萃取溶液，以正己烷作重結晶溶劑，產(chǎn)品白色細針羽狀，熔點為67-70～C，收率82％。

（3）合成3-氨基-6.氯噠嗪的合適條件為：原料摩爾比為：3，6-二氯噠嗪：氯化銨：氨水=1:1:3，反應溫度105℃，反應時間17h，氨水質量分數(shù)15％，無氧環(huán)境，壓力為0.45MPa，冷卻至室溫約25℃，以水作洗脫溶劑，產(chǎn)品為黃白色針狀晶體，產(chǎn)品熔點為210-213℃，收率為88％。

（4）合成6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合適條件為：原料3-氨基-6-氯噠嗪與氯乙醛的摩爾配比為1:2.5，乙醇作反應溶劑，反應溫度80℃，反應時間3.5h，TLC展開劑甲醇和二氯甲烷體積比為1:10，檢測反應終點。加碳酸氫鈉固體調溶液PH為偏堿性約7-7-5，以乙酸乙酯萃取溶液，產(chǎn)品為淺黃色固體，產(chǎn)品熔點107-109℃，收率為91.5％。

有關研究

采用Pd/C催化劑在排除擴散影響的條件下，研究常壓下6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪氫解脫鹵合成咪唑并[1,2-b]噠嗪的反應動力學，通過空白試驗消除催化劑及溶劑對吸氫量的影響，以吸氫量來表征反應程度。試驗測定了反應溫度，pH值對反應速率的影響。研究結果表明，在試驗條件下，6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪氫解脫鹵反應對6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪表現(xiàn)為零級，反應表觀活化能為44.8kJ/mol。指前因子為7.68×10⁴mol·L^-1·min^-1。pH值為8時有利于反應進行[3]。

參考文獻

[1]楊建剛,李淑麗,楊哲軍.第四代頭孢菌素——頭孢唑蘭[J].齊魯藥事, 2005.DOI:CNKI:SUN:SDYG.0.2005-07-039.

[2]辛蕾.6-氯咪唑并【1,2-b】噠嗪的合成研究[D].青島科技大學,2012.DOI:10.7666/d.y2178874.

[3]王首英,孫成輝,高世豪,等.6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪氫解脫鹵反應動力學研究[J].精細化工中間體, 2006, 36(1):34-37.DOI:10.3969/j.issn.1009-9212.2006.01.011.