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2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶的制備與應(yīng)用

2025/3/25 9:14:13 作者:火星人

2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶,英文名:2,4-dichlor-6-methyl-5-nitropyrimidin,CAS號:13162-26-0,分子量:208.002,密度:1.6±0.1 g/cm3,沸點:311.8±37.0°C at 760 mmHg,分子式:C5H3Cl2N3O2,熔點:52-54°C,閃點:142.4±26.5°C,黃色結(jié)晶固體,對水分敏感,主要用作醫(yī)藥中間體。

制備方法

將6-甲基尿嘧啶(原料11,6.3g)溶解于30ml的濃硫酸中,于-2℃下緩慢低價混酸(濃硫酸/濃硝酸=10ml/12ml),最后轉(zhuǎn)至35℃下反應(yīng)12h,原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入冰水中,有大量的淺黃色的固體析出,減壓過濾后,得到淺黃色固體12(4g),產(chǎn)率65.2%。

將原料12(1eq)溶解于17.54ml的三氯氧磷中,室溫下緩慢滴加2.92ml的N,N-二甲基苯胺(1eq),再滴加8.04ul的DMF(0.00445eq),于120℃下回流反應(yīng)8h,待原料反應(yīng)完全后,減壓蒸出三氯氧磷,加入冰水,加入乙酸乙酯萃取,合并有機層,用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,旋干溶劑,得到黃棕色油狀物,干法上樣,最后純化得到黃色固體13為目標(biāo)產(chǎn)物2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶(1g),產(chǎn)率65%[1]

2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶制備路線

應(yīng)用

專利CN202111539540.3公開了一種KRAS G12C蛋白突變抑制劑及其制備方法,實施例2中,關(guān)于步驟1:4?(2?氯?6?甲基?5?硝基嘧啶?4?基)哌嗪?1?羧酸叔丁酯的制備,將2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶(6克,28.8毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(30毫升)中,在0℃時攪拌緩慢加入哌嗪?1?羧酸叔丁酯(10.75克,57.7毫摩爾)。滴完后,將反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌1小時,然后加入冰水淬滅反應(yīng),并用二氯甲烷稀釋萃取。有機相用飽和鹽水洗滌,無水干燥硫酸鈉干燥,然后過濾,濃縮得到粗產(chǎn)物,粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化得到黃色固體4?(2?氯?6?甲基?5?硝基嘧啶?4?基)哌嗪?1?羧酸叔丁酯(6克,58%收率)[2]。

參考文獻

[1]四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司. 用作FGFR抑制劑的乙醇類化合物:CN201610205596.8[P]. 2016-08-31.

[2]上海維申醫(yī)藥有限公司. KRAS G12C蛋白突變抑制劑、其制備方法、藥物組合物及其應(yīng)用:CN202111539540.3[P]. 2022-06-21.

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