簡介
非諾貝特酸是首個(gè)和迄今唯一獲準(zhǔn)可與他汀類藥物聯(lián)合用藥的非諾貝酸類藥品，化學(xué)名稱2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酸，它的分子式為C17H15ClO4，分子量為318.75，本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味，不溶于水，可作為非諾貝特中間體，也是新的降血脂藥物。對一些患者，臨床治療準(zhǔn)則推薦采用非諾貝酸類藥物與他汀類藥物聯(lián)合用藥來進(jìn)一步改善血脂。此外，它還可以和阿托伐他汀鈣共同作用治療糖尿病[1]。
作用機(jī)制
心血管疾病在世界范圍內(nèi)是死亡的主因之一，生活方式的改變以及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的增加仍然是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。盡管他汀類降低LDL-C已被證實(shí)可有效減少心血管疾病的發(fā)病率，但仍不能滿足臨床治療需求。非諾貝特酸是最新的劑型,在降脂和非降脂方面作用明顯，不僅能克服老的貝特類藥物的缺陷，還可根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)作單一療法或聯(lián)合他汀類使用，是與他汀類聯(lián)合用藥中最合理有效的貝特類藥物[2]。
①抑制HMGCoA還原酶,減少細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成。
②增加肝細(xì)胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受體的數(shù)量，加速LDL由血液中轉(zhuǎn)移到肝細(xì)胞內(nèi)，從而促進(jìn)血液中膽固醇的清除，并改善葡萄糖耐量。
③增加脂蛋白脂酶的活性，促進(jìn)極低密度脂蛋白(VLDL)的分解，由此降低血液中甘油三酯的濃度。此外,通過抑制膽固醇的酯化、減少血小板的聚集和抑制血小板源生長因子等作用，可預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。
非諾貝特酸作為氯貝丁酯類降血脂藥，為第3代纖維酸類降脂藥，具有作用好、毒副作用較小等優(yōu)點(diǎn)。非諾貝特酸與血漿蛋白結(jié)合牢固，大部分以結(jié)合形式經(jīng)尿排除。腎功能正常時(shí)，體內(nèi)無蓄積。非諾貝特酸片同時(shí)控制飲食降低血脂疾病患者的甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL），升高高密度脂蛋白（HDL）。
合成
TEBA法
在高濃度的堿溶液中投入4-氯-4'-羥基二苯甲酮,丙酮和TEBA，控制溫度40度以下滴加氯仿，滴畢回流12小時(shí)，液相檢測合格后高溫過濾鹽，其母液將丙酮蒸掉后加水，用萃取劑萃取兩次,除去未反應(yīng)的原料，萃取劑可以循環(huán)套用兩次，集中處理。水中加入活性炭回流脫色，調(diào)酸得到非諾貝特酸固體。本發(fā)明具有工藝簡單，生產(chǎn)周期短收率比相關(guān)文獻(xiàn)高，成本低而且環(huán)境污染小等優(yōu)點(diǎn)[3]。
路易斯酸催化法
以4-氯苯甲酰氯、苯甲醚為初始原料，在路易斯酸的催化下發(fā)生傅克反應(yīng)制得非諾貝特的關(guān)鍵中間體4-羥基-4'-氯二苯甲酮，然后在氫氧化鈉的催化下與α-溴代異丁酸進(jìn)行威廉姆遜醚合反應(yīng)得到非諾貝特酸，最后與異丁醇酯化得到目標(biāo)產(chǎn)物--非諾貝特，總收率達(dá)到64.30%。該工藝操作簡單，反應(yīng)條件溫和，原料便宜易得，便于工業(yè)化生產(chǎn)[4]。
參考文獻(xiàn)
[1]嚴(yán)曉偉,陳連鳳,江恬.阿托伐他汀鈣和非諾貝特酸對2型糖尿病患者泡沫細(xì)胞膽固醇外流的影響[J].中華老年心腦血管病雜志, 2006, 8(5):4.
[2]牛津津.非諾貝特酸單一用藥和與他汀類聯(lián)合用藥在控制高脂血癥方面的研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展, 2012, 33(2):5.
[3]張更真,張國慶.一種高效綠色合成非諾貝特酸的制備方法.CN201910849737.3[2023-07-05].
[4]徐偉,吳成豪,張勤,等.非諾貝特的合成方法研究[J]. 2013.