叔戊醇鈉是一種在精細化工中廣泛應(yīng)用的中間體，常用于醚化、酯化、及羰基α位的各種反應(yīng)。

性質(zhì)

叔戊醇鈉為粉末狀物質(zhì)，有強腐蝕性、強吸濕性。^[1]

應(yīng)用

堿金屬醇鹽系列產(chǎn)品包含叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔戊醇鉀、叔戊醇鈉等，其堿性大于氫氧化鈉、氫氧化鉀等傳統(tǒng)無機強堿，廣泛應(yīng)用于化工、醫(yī)藥、農(nóng)藥等行業(yè)領(lǐng)域。由于其下游產(chǎn)品氨基酸保護劑、保護氨基酸、多肽藥物的應(yīng)用受到越來越多的關(guān)注堿金屬醇鹽產(chǎn)品的市場需求量也日益增長，2015年全球需求量已達25000噸。叔戊醇鈉常用于醚化、酯化、及羰基α位的各種反應(yīng)，戊醇鈉還用于制造醫(yī)藥和液晶等產(chǎn)品。^[1]

DPP顏料的合成

DPP(Diketopyrolo(34-e) pyrole)的中文名稱是吡咯并吡咯二酮，由它衍生的顏料簡稱為DPP顏料。它是由原Ciba公司在1983年研制成功的一類全新結(jié)構(gòu)的高性能有機顏料，色譜主要為鮮艷的橙色和紅色，它們具有很高的耐曬牢度、耐氣候牢度和耐熱穩(wěn)定性能，常單獨或與其他顏料拼混使用以調(diào)制汽車漆。DPP顏料最受人關(guān)注的理由在于它們的生產(chǎn)容易做到清潔化，DPP顏料的反應(yīng)歷程如下：^[2]

丁二酸二烷基酯與苯腈(或取代苯腈)在叔戊醇鈉中，經(jīng)加成、閉環(huán)、脫醇三個步驟形成DPP分子，這三個步驟可在同一個反應(yīng)器中一次完成。從這個反應(yīng)過程可以清楚地看出，DPP顏料的生產(chǎn)過程是相當簡單的，僅用到4種化學(xué)原料，即：丁二酸二烷基酯、芳腈、叔戊醇和金屬鈉，反應(yīng)的產(chǎn)率相對較高(>70%)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物倒入含甲醇的水中，以分解金屬鈉，同時析出固體。經(jīng)液固分離，濾餅經(jīng)干燥后就是DPP顏料，不用再進行特殊的顏料化加工。濾液(即母液)內(nèi)含溶劑(叔戊醇和甲醇)和NaOH，它用濃硫酸中和后析出Na₂SO₄，再次進行液/固分離，濾餅是Na₂SO₄，送給元明粉廠精煉無水Na₂SO₄，濾液含叔戊醇、甲醇和水。采用正已烷萃取此濾液中的叔戊醇和甲醇，萃取后的殘液主要是水(含少量甲醇)，它被直接送回車間，經(jīng)氣相色譜分析后補加甲醇，然后作為下一批次反應(yīng)物料分解金屬鈉用的水。萃取液則送入精餾車間，經(jīng)精餾后，在塔頂?shù)玫郊状己驼淹?，在塔底得到叔戊醇?/p>

Linrodostat的合成

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，占我國泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率的第1位，吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)是一種細胞溶質(zhì)酶，可以改善腫瘤微環(huán)境而使腫瘤細胞產(chǎn)生免疫抑制Linrodostat是一種強效的IDO1口服抑制劑，在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中Linrodostat對人IDO1表現(xiàn)出很強的效力，并且在測試劑量下并未觀察到臨床顯著的不良反應(yīng)，表現(xiàn)出了符合期望的有效性與安全性，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。

Linrodostat商業(yè)化制備中，其中化合物3的制備研究人員一系列優(yōu)化后對比溶劑和堿后，選擇甲苯的叔戊醇鈉^[3]

Dolutegravir的合成

Dolutegravir sodium（度魯特韋）是繼雷特格韋(Raltegravir，簡稱RAL)、埃替格韋(Elvitegravir，簡稱EVG)之后，F(xiàn)DA批準的第三個HIV整合酶抑制劑，通過抑制HIV病毒的整合酶達到抗病毒的作用，2013年8月13日獲得FDA上市許可。Dolutegravir療效顯著，相比其他類型的抗HIV藥物，由于人體內(nèi)不含有整合酶，因此副作用少。Dolutegravir商業(yè)化合成中關(guān)鍵中間體在優(yōu)化下氯代物7在THF中與BnOH在叔戊醇鈉（NaOt-Pent）作用下，得到8（NaOtBu會產(chǎn)生相當部分的叔丁醚產(chǎn)物）。^[4]

制備

王玉琴報道了一種顆粒狀叔戊醇鈉的制造方法，包括如下步驟：以金屬鈉、叔戊醇、惰性有機溶劑為原料，將叔戊醇、惰性溶劑投入反應(yīng)釜中，再將金屬鈉投入反應(yīng)釜中,于氮氣保護下回流反應(yīng)8~40小時，常壓下蒸出叔戊醇，待叔戊醇蒸盡，減壓至-0.08~-0.098MPa，將殘留惰性有機溶劑蒸出，然后調(diào)節(jié)反應(yīng)釜攪拌速率至10~80轉(zhuǎn)/分，減壓蒸出惰性有機溶劑，釜內(nèi)殘留顆粒狀叔戊醇鈉產(chǎn)品,冷卻至40°C以下即得所需的顆粒狀叔戊醇鈉。^[5]

何勇恒報道一種叔戊醇鈉的制備方法，步驟如下：

首先用水分低于500ppm的叔戊醇和無水三氯化鐵制備出質(zhì)量濃度3-10%的催化劑三氯化鐵叔戊醇溶液待用，在不銹鋼反應(yīng)釜中,通入3-5分鐘的N₂，在叔戊醇不銹鋼計量罐中加入叔戊醇，升溫到40-55°C后，加入金屬鈉150-200份反應(yīng)，均勻攪拌，回流產(chǎn)生的叔戊醇經(jīng)過緩沖罐再回到叔戊醇計量槽中，在115-120C回流，在回流的過程中，利用恒壓漏斗，將200-500ml質(zhì)量濃度3-10%的催化劑三氯化鐵叔戊醇溶液于1.5-2小時內(nèi)勻速滴加進去,經(jīng)過2.5-5小時，反應(yīng)完全，得無色透明的叔戊醇鈉。^[6]

參考文獻

[1] 王玉琴, 顆粒狀堿金屬醇鹽系列產(chǎn)品合成新工藝及產(chǎn)業(yè)化. 江蘇省, 常州吉恩藥業(yè)有限公司, 2014-06-18.

[2] 沈永嘉. 新時代新技術(shù)新品種—中國高性能有機顏料的研發(fā)[J]. 染料與染色, 2009, 46(05):1-6.

[3] Fraunhoffer, K. J.; DelMonte, A. J.; Beutner, G. L.; Bultman, M. S.; Camacho, K.; Cohen, B.; Dixon, D. D.; Fan, Y.; Fanfair, D.; Freitag, A. J.; Glace, A. W.; Gonzalez-Bobes, F.; Gujjar, M.; Haley, M. W.; Hickey, M. R.; Ho, J.; Iyer, V.; Maity, P.; Patel, S.; Rosso, V. W.; Schmidt, M. A.; Stevens, J. M.; Tan, Y.; Wilbert, C.; Young, I. S.; Yu, M. Rapid Development of a Commercial Process for Linrodostat, an Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO) Inhibitor. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 2482– 2498.

[4] Yasukata, T.; Masui, M.; Ikarashi, F.; Okamoto, K.; Kurita, T.; Nagai, M.; Sugata, Y.; Miyake, N.; Hara, S.; Adachi, Y.; Sumino, Y. Practical Synthetic Method for the Preparation of Pyrone Diesters: An Efficient Synthetic Route for the Synthesis of Dolutegravir Sodium. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 565– 570.

[5] 王玉琴, 詹玉俊. 顆粒狀叔戊醇鈉的制造方法[P]. 江蘇?。篊N102001915B, 2013-11-06.

[6] 何勇恒,趙覺新. 一種叔戊醇鈉的制備方法[P]. 江蘇：CN102276419A, 2011-12-14.