背景及概述

羥基氮雜環(huán)丁烷類化合物具有良好的抗菌、消炎和細(xì)胞毒等活性，廣泛用于藥物研發(fā)及藥物合成。N-Boc-3-羥基氮雜環(huán)丁烷是一種用途非常廣泛的常用藥物中間體,如用于制備抗菌類藥物替比培南匹夫酯,治療關(guān)節(jié)炎類藥Baricitinib、抗腫瘤藥Cobimetinib等,具有重要的作用。

合成

對于N-Boc-3-羥基氮雜環(huán)丁烷的合成，文獻(xiàn)報道的多是以N-芐基-3-羥基雜環(huán)丁烷為原料，經(jīng)氫化和Boc保護制得。但是氫化反應(yīng)過程雜亂,目不易純化,最終產(chǎn)品的純化多是通過柱層析的方法;或者,是以N-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷為原料,經(jīng)氫化和Boc保護制得,但是除去氫化反應(yīng)的副產(chǎn)品(二苯甲烷)和最終產(chǎn)品的純化卻也都是基于用柱層析的方法,使得反應(yīng)過程較為復(fù)雜。

以N-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷為原料，依次通過氫化反應(yīng)、叔丁氧羰基保護反應(yīng)得到N-叔丁氧羰基-3-羥基氯雜環(huán)丅烷。其中,所述的氫化反應(yīng)是以N-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷為原料,在甲醇溶液中以氫氧化鈀和甲酸銨為催化劑脫除二苯甲烷,反應(yīng)結(jié)束后濃縮溶劑甲醇,然后加入石油醚提取除去反應(yīng)液中生成的副產(chǎn)品二苯甲烷,得到中間體3-羥基氨雜環(huán)丁烷的甲醇溶液：隨后以碳酸氫鈉作堿,叔丁氧羰基保護氨基,得到N-叔下氧羰基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷粗品；過量的二碳酸二叔丁酯則用N,N-二乙基乙二胺除去,過量的碳酸氫鈉和N,N-二乙基乙二胺可用10%的檸檬酸水溶液洗滌除去,N-叔丁氧羰基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷粗品可用乙酸乙酯和正庚烷重結(jié)晶,得到白色粉末狀N-叔丁氧羰基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷。該工藝制備過程簡單,且產(chǎn)物純化過程無需使用柱層析等復(fù)雜的方法,有效簡化了制備工藝。但該方法兩步收率僅能達(dá)到70%，產(chǎn)物收率不其理想。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 N-Boc-3-羥基氮雜環(huán)丁烷的合成反應(yīng)式

實驗操作：

(1)將純度≥99.0%甲醇1120kg、純度≥97.0%的1-(二苯甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷200kg、5%鈀碳30kg、純度≥94.0%甲酸1610kg,加入3000L搪玻璃還原釜中,開啟攪拌,控制攪拌轉(zhuǎn)速80轉(zhuǎn)/min,攪拌30min以上,使其充分混合均勻,并通入氮氣進行置換3次;隨后以用60℃熱水通入夾套內(nèi)進行加熱還原釜,保持溫度50士5℃進行還原反應(yīng)12小時,期間取樣經(jīng)GC檢測主反應(yīng)物殘留≤0.7%時即為合格，反應(yīng)結(jié)束:

(2)GC檢測反應(yīng)合格后,將夾套中的熱水用壓縮空氣壓出,通入循環(huán)水降溫至30 C,并向體系中加入340kg飲用水,至固體不再析出;隨后經(jīng)真空抽率反應(yīng)液,取固體用水洗滌回收二苯甲烷:收集的濾液中加入與前述加入的水等量的正庚烷(340kg),充分?jǐn)嚢?0min后靜置30min,進行萃取分相,收集油相裝入溶劑桶中交有資質(zhì)的廢液處理公司,而收集的水相則進入下一步反應(yīng);

(3)控制上述水相于20-30℃滴加純度≥99.0%二碳酸二叔丁酯183公斤,滴加速度保持在1kg/min,約3小時滴加完畢,并加入NaHCO350kg,保持20-30℃進行保溫反應(yīng)8小時;

(4)將上述反應(yīng)液經(jīng)減壓蒸餾出低沸物約50kg,釜中剩余物料893kg加入等量的乙酸乙酯(893kg),充分?jǐn)嚢?0min,并靜置30min,進行分液萃取,水相交廢水處理站,并收集乙酸乙酯相;

(5)取上述乙酸乙酯相中加入80kg無水硫酸鈉進行除水反應(yīng),攪拌2小時后過濾，濾出的固體交有資質(zhì)單位處理,收集濾液用60℃熱水減壓蒸餾出溶劑,直至不再出液:隨后向體系中加入280公斤正庚烷混勻,并降溫至25士5℃析晶2小時,至不再有大料固體析出，反應(yīng)物料經(jīng)真空抽濾,收集固體入鼓風(fēng)干燥箱進行干燥,得到N-Boc-3-羥基氮雜環(huán)丁烷132.2kg。

參考文獻(xiàn)

[1] CN101676263A