背景及概述

1-(2-甲氧苯基)哌嗪及其鹽（如鹽酸鹽與氫溴酸鹽）是重要的醫(yī)藥中間體，尤其是生產(chǎn)調節(jié)神經(jīng)類藥物和抗病毒類藥物的關鍵原料。1-( 2-甲氧基苯基) 哌嗪是合成強心藥沙特力農(nóng)( saterinone) , 安定藥恩西拉嗪( enciprazine), 抗高血壓藥烏拉地爾(urapidil) 的主要中間體。

制備

1-(2-甲氧苯基)哌嗪在國內尚無規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)，所以研究開發(fā)具有明顯的實用價值和學術意義。關于1-(2-甲氧苯基)哌嗪的合成文獻報道很少, 我們對 1-( 2-甲氧基苯基)哌嗪的制備作了一些改進[1]。 二乙醇胺與氫溴酸反應生成的雙(β,β′-溴乙基) 胺氫溴酸鹽, 毒性較大, 文獻需要分離, 而我們經(jīng)分餾后直接在乙醇中同鄰氨基苯甲醚進行環(huán)合, 實行“ 一鍋煮”。 回收的部分氫溴酸可循環(huán)套用從而降低了氫溴酸的單耗。 1-( 2-甲氧基苯基) 哌嗪, 文獻用水重結晶, 因其在水中溶解度大, 收率低, 我們改用 95%乙醇重結晶, 收率較好。1-(2-甲氧苯基)哌嗪合成反應式如下圖：

圖1 1-(2-甲氧苯基)哌嗪的合成反應式

實驗操作：

方法一、

1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氫溴酸鹽的制備

將 189g二乙醇胺和 2000ml 40%氫溴酸置于裝有攪拌、回流冷凝器和溫度計的三口瓶中, 加熱回流 12h, 反應畢, 將冷凝器改成維格羅分餾柱進行分餾至無餾出物為止。 初餾份棄去, 續(xù)餾份回收套用。 冷卻, 加 670ml 乙醇, 除掉分餾柱, 裝上冷凝器, 緩緩加入 243g 鄰氨基苯甲醚, 加熱回流 10h, 加 90g 無水碳酸鈉, 再繼續(xù)回流 10h, 趁熱傾入燒杯中, 冷卻, 濾出結晶, 用乙醇重結晶, 得白色鱗片狀結 晶, 得量 155g, 熔點 232.4 ～ 234.6℃, 產(chǎn)率31.6%。

1-(2-甲氧基苯基) 哌嗪的制備

將 155g 1-( 2-甲氧基苯基) 哌嗪氫溴酸鹽懸浮于 150ml 水中, 加 40%氫氧化鈉溶液, 中和至呈強堿性, 靜置, 分取油層, 減壓蒸餾除去水后, 收集 129～ 134℃ 0.1mmHg 餾份, 得量103.2g, 含量 97.5%～ 98.2%。 為無色油狀液體, 產(chǎn)率95%。 以二乙醇胺計算總產(chǎn)率 30%。

方法二、

合成雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽

將二乙醇胺與氯化亞砜在氯仿中進行氯化反應來制備雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽。為了使反應能夠順利進行，進行了三點改進：1.用氯仿分別將兩個反應原料稀釋，使反應平衡進行；2.研究改進了加料方式，如果將氯化亞砜向二乙醇胺中滴加，反應特別劇烈且反應體系粘稠到無法攪拌，經(jīng)研究改進為反滴加，解決了反應劇烈與體系粘稠問題；3.研究了氯仿回收套用，不僅可以節(jié)省原料降低成本減少污染而且還可縮短反應周期提高生產(chǎn)效率。對合成工藝條件進行了優(yōu)化研究后，確定了如下合成工藝條件：

料比 二乙醇胺：氯化亞砜：氯仿=1：2.78：3。其中氯仿分別為與二乙醇胺和氯化亞砜混合的氯仿量。反應溫度室溫和回流。滴加時間為2.5小時，滴完料后持續(xù)1小時；加熱回流并保持回流30分鐘。

后處理的方法如下：冷卻、過濾，并用氯仿淋洗烘干。母液作為氯仿套用至下次反應。產(chǎn)品為白色晶體。產(chǎn)品經(jīng)光譜鑒定符合預想結構，所得產(chǎn)品直接用作下步合成原料。

合成1-(2-甲氧基苯基) 哌嗪鹽酸鹽

將雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽于正丁醇溶劑中在碳酸鉀催化下進行縮合環(huán)化反應，催化劑用量分兩次加入，而且為了加快環(huán)化反應速度在第二次加入催化劑前將反應體系進行濃縮，以便增加反應物濃度，促進環(huán)化進行。經(jīng)合成工藝條件的優(yōu)化研究確定了如下工藝條件，投料比：鄰甲氧基苯胺：雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽：碳酸鉀：正丁醇=1：1.6：1.1：4.85。反應溫度是回流。反應時間為20小時。精制溶劑是乙醇。

1-(2-甲氧基苯基) 哌嗪的制備

將1-( 2-甲氧基苯基) 哌嗪氫溴酸鹽懸浮于水中, 加氫氧化鈉溶液, 中和至呈強堿性, 靜置, 分取油層, 減壓蒸餾除去水后, 收集 129～ 134℃ 0.1mmHg 餾份,為無色油狀液體。

方法三、

將二乙醇胺與40%以上的氫溴酸加熱反應，利用氫溴酸與水共沸蒸餾的原理，將反應生成的水不斷帶出，以促進反應順利進行。實驗確定了反應液蒸出速度和溫度控制，技術關鍵是在 120℃范圍反應必須保持6小時以上，當溫度達150℃;時禁止繼續(xù)加熱，以防產(chǎn)品炭化。我們對投料比例進行了工藝優(yōu)化。當二乙醇胺與氫溴酸摩爾比為1：4和1：5時反應得不到固體產(chǎn)物，當比例為1：6時反應收率隨摩爾比的增加而逐漸提高，當投料比增加至1：8時，收率基本維持不變。將雙-（2-溴乙基）胺氫溴酸鹽與鄰甲氧基苯胺于溶劑中在碳酸鉀催化下進行縮合環(huán)化反應。對溶劑進行了優(yōu)選，采用丁醇原料貴，消耗高，采用乙醇，反應產(chǎn)物容易析出，且與副產(chǎn)物混在一起，給后處理帶來麻煩，采用甲醇可克服這些缺點，且降低了生產(chǎn)成本，所以確定采用甲醇作反應溶劑。對催化劑用量和分次加入進行了優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)在所選擇量范圍是否分次加入對反應收率影響不大，故一次加入以便簡化操作。

結論

結合我國工業(yè)原料和生產(chǎn)工藝工業(yè)化可行性，確定了以雙（2-鹵乙基）胺鹽和鄰甲氧基苯胺縮合環(huán)化合成1-( 2-甲氧基苯基) 哌嗪的工藝路線。完成了雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽，雙（2-溴乙基）胺氫溴酸鹽兩個中間體及1-( 2-甲氧基苯基) 哌嗪鹽酸鹽和氫溴酸鹽兩個產(chǎn)品的小試合成研究，所得產(chǎn)品純度達.56%以上，滿足使用要求。為了降低生產(chǎn)成本溶劑（甲醇、乙醇、丁醇、氯仿等）及氯化亞砜和氫溴酸必須套用，尤其是回收的較低濃度氫溴酸，采用氫溴酸工業(yè)生產(chǎn)方法，可提高濃度，達到套用目的。

參考文獻

[1] WO2012/3418 A2, 2012 ;