背景及概述

4-胍基苯甲酸鹽酸鹽又稱(chēng)對(duì)-胍基苯甲酸鹽酸鹽，是合成急性壞死性胰腺炎治療藥甲磺酸萘莫司他的重要中間體。4-胍基苯甲酸鹽酸鹽具有較強(qiáng)的抗生育活性，其為中間體也可合成一些新的避孕藥?？丶谆撬猁}是多種蛋白水解酶的抑制劑，它可以緩解慢性胰腺炎急性癥狀。對(duì)胍基苯甲酸鹽酸鹽是卡莫他特甲磺酸鹽的起始原料，為頂體蛋白酶的抑制劑，也是合成許多其他蛋白酶抑制劑的重要中間體，它在抗生育領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景，有望發(fā)展成為避孕藥系列產(chǎn)品。

制備

傳統(tǒng)工藝是采用對(duì)氨基苯甲酸與硫氰酸銨生成對(duì)硫脲基苯甲酸，并以碘甲烷為烷基化試劑與之反應(yīng)，經(jīng)氨水氨基化后制得。步反應(yīng)后處理繁瑣，工作量很大，收率80%，通過(guò)改變工藝，以乙醇回流處理，除去雜質(zhì)，工作量減少一半以上，收率可達(dá)93%；而第二步反應(yīng)按文獻(xiàn)方法［1］ 制備時(shí)碘甲烷價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品在空氣中放置迅速變紅，活性炭脫色、重結(jié)晶也不能完全除去，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)困難。溴乙烷代替碘甲烷后，可得白色晶體，產(chǎn)物穩(wěn)定性好，不變色，收率亦較高，此外溴乙烷價(jià)格較碘甲烷低得多，降低了生產(chǎn)成本，適于工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下圖：

圖1 4-胍基苯甲酸鹽酸鹽的合成路線圖

實(shí)驗(yàn)操作：

對(duì)硫脲基苯甲酸（2）的制備

將對(duì)氨基苯甲酸，硫氰酸銨，稀鹽酸投入三口瓶中，加熱蒸出溶劑水，控制溶液溫度不超過(guò)130℃，約20分鐘后出現(xiàn)沉淀，蒸干溶劑，再加95%乙醇，加熱回流0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，固體用乙醇洗滌二次，干燥，得到黃色固體。

對(duì)-胍基苯甲酸鹽酸鹽（1）的制備

方法一、

將對(duì)硫脲基苯甲酸，溴乙烷，干燥乙醇（無(wú)水乙醇經(jīng)鎂處理），加入三口燒瓶中，攪拌加熱，回流1小時(shí)，常壓蒸出溶劑，冷卻后，加入濃氨水加熱，使溶液保持微沸4小時(shí)后，蒸餾至開(kāi)始有固體析出時(shí)停止加熱，冷卻靜置，析出大量固體，抽濾，固體用水洗后，加稀鹽酸，乙醇，加熱回流1小時(shí)，冷卻后加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾，所得固體用乙醚洗二次。固體直接用乙醇水重結(jié)晶，所得純品干燥至恒重，得到白色粉末對(duì)-胍基苯甲酸鹽酸鹽。

方法二、

在250 mL 單口瓶中依次加入對(duì)氨基苯甲酸 48g( 0.35 mol) 和水 24 mL，水浴下緩慢加入 w( HCl) =36.5%的濃鹽酸 30mL，維持溫度低于 25 ℃，得白色渾濁液，然后分 10 次加入單氰胺( NH 2 CN) ，共 34.5g( 0.82 mol) 。水浴升溫至 50 ℃，維持此溫度攪拌至溶液澄清，然后加入 w( HCl) =5%鹽酸 60 mL，并用冰浴迅速降溫至 0 ℃，待固體充分析出后過(guò)濾，用w(HCl) =5%鹽酸洗滌( 30 mL ×3) 。干燥后得到57.6 g 固體對(duì)-胍基苯甲酸鹽酸鹽。

結(jié)果與討論

反應(yīng)溫度對(duì)4-胍基苯甲酸鹽酸鹽收率的影響

當(dāng)溫度低于 50 ℃時(shí)反應(yīng)不完全，收率只有45%;溫度高于 50 ℃時(shí)，收率基本無(wú)變化;而溫度過(guò)高會(huì)增加單氰胺的水解，加劇副反應(yīng)的發(fā)生。因此反應(yīng) 溫度 為 50 ℃。 在 此溫度 下，收率達(dá)76.4 %。

濃鹽酸的用量對(duì)4-胍基苯甲酸鹽酸鹽收率的影響。

對(duì)氨基苯甲酸用量為 0.35 mol 。數(shù)據(jù)表明，濃鹽酸用量 30 mL為 。單氰胺受熱易水解，若一次全部加入，會(huì)因單氰胺的水解使原料用量難以控制。作者分 10 次加入單氰胺，避免了單氰胺的水解，實(shí)驗(yàn)條件比較容易控制，重現(xiàn)性好 。

參考文獻(xiàn)

[1]US2010/29638 A1, ;