背景技術(shù)
近年來,含氟化合物在制藥和農(nóng)業(yè)等行業(yè)方面的作用日益突出,含氟化合物變得 越來越重要,其市場范圍亦正在日益擴大。含氟有機中間體主要用于制藥行業(yè)的原料藥生 產(chǎn),發(fā)展趨勢表明,醫(yī)藥化合物在生產(chǎn)過程中,對脂肪族或芳香族含氟有機中間體的市場需 求越來越普遍,在藥物品種中所占的比例越來越高。有機氟中間體化合物具有較強的穩(wěn)定性、生理活性、脂溶性和疏水性,可以調(diào)節(jié)電子、親脂性等參數(shù),所以很多含氟藥物在性能上 相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等優(yōu)點,對藥物的藥效學(xué)和藥物動力學(xué)性質(zhì) 產(chǎn)生重大的影響。由于含氟藥物的性能表現(xiàn)優(yōu)越,因此,對含氟藥物的研究和開發(fā)推動了含 氟有機中間體國內(nèi)外市場的擴大。與此同時,對于含氟有機中間體的合成也成為了研究的 熱點。在含氟有機中間體的合成中,可選擇的合成路線和起始原料都非常多,且合成路線中 步驟通常也較多,操作比較復(fù)雜,而且,大多數(shù)起始原料也比較昂貴,因此,尋求優(yōu)化的合成 路線,以降低成本并適用于擴大化生產(chǎn),是當(dāng)前含氟有機中間體合成中需要解決的首要問 題。
2,3-二甲基-4-氟苯酚是一種比較重要的含氟化合物,廣泛用于醫(yī)藥中間體的合成,是制備含氟藥物化合物必備的原料。但是,目前尚未見有文獻(xiàn)報道合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法。
發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此,本發(fā)明的目的在于提供一種合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法,操作簡單,成本低廉,收率高,純度高,反應(yīng)擴大化生產(chǎn)方便,可靠,能夠滿足市場需要。
為了實現(xiàn)上述目的,本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
—種合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法,包括以下步驟:
2,3-二甲基氟苯經(jīng)溴代反應(yīng)得到3-溴-6-氟鄰二甲苯,3-溴-6-氟鄰二甲苯經(jīng)甲氧 基化得到3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯,3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯水解得到2,3-二甲基-4-氟苯酚。
其制備路徑如下:
其中,式I所示化合物為2,3-二甲基氟苯,式Π所示化合物為3-溴-6-氟鄰二甲苯, 式m所示化合物為3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯,式IV所示化合物為2,3-二甲基-4-氟苯酚。
在本發(fā)明的一些具體實例中,一種合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法,包括以下步 驟:
(1)將二氯甲烷、2,3-二甲基氟苯和三氯化鋁依次加入到反應(yīng)容器中,在20? 25°C攪拌;從裝有全部溴素的滴液器中一次放出部分溴素加入到反應(yīng)容器,在20?35 °C攪拌,引發(fā)反應(yīng)并使得反應(yīng)液為紅色后,再將滴液器中的剩余溴素滴加到反應(yīng)容器 中,在20?25°C攪拌,滴加完畢后反應(yīng)0.5?1小時,結(jié)束反應(yīng),反應(yīng)液經(jīng)后處理得到3-溴-6-氟鄰二甲苯(如式Π所示);
其中,三氯化鋁與2,3-二甲基氟苯的質(zhì)量比為0.01?0.05:1,所述全部溴素與2, 3-二甲基氟苯的摩爾比為1: (0.95?1.0),所述部分溴素占全部溴素質(zhì)量的10?20%;
(2)在N2保護(hù)下,向第二反應(yīng)容器中加入3-溴-6-氟鄰二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)和甲醇,再向其中分批緩慢加入甲醇鈉,控制溫度在10?30°C,加料完畢后,加熱使體 系升溫至回流,反應(yīng)4?6小時,結(jié)束反應(yīng)后降至室溫,反應(yīng)液經(jīng)后處理得到3-甲氧基-6-氟 鄰二甲苯(如式m所示);
其中,每克3-溴-6-氟鄰二甲苯對應(yīng)3.9?4. ImL由N,N-二甲基甲酰胺和甲醇構(gòu)成 的溶劑,N,N-二甲基甲酰胺與甲醇的體積比為7: 3,甲醇鈉與3-溴-6-氟鄰二甲苯的摩爾比 為2.0?2.2;
(3)將裝有N,N-二甲基苯胺的第三反應(yīng)容器置于10?30°C水浴中,再向第三反應(yīng) 容器中緩慢加入三氯化鋁;然后,將由3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯溶解在甲苯中得到的混合溶 液緩慢滴加到第三反應(yīng)容器中,滴加完畢后,加熱使體系升溫至回流,反應(yīng)4?8小時,結(jié)束 反應(yīng)后降至室溫,反應(yīng)液經(jīng)后處理得到2,3_二甲基-4-氟苯酚(如式IV所示);
其中,三氯化鋁與3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯的摩爾比為1.9?2.1:1,N,N-二甲基苯 胺與3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯的摩爾比為1.9?2.1:1,每克3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯對應(yīng)3 ?3 · 2mL甲苯。
優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟⑴中,所述滴液器為恒壓滴液漏斗。
優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟⑴中,所述全部溴素與2,3_二甲基氟苯的摩爾比為1。
優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟(1)中,所述后處理過程為:將飽和亞硫酸鈉水溶液滴加 到反應(yīng)容器的反應(yīng)液中,反應(yīng)液逐漸變?yōu)闊o色后,將反應(yīng)容器內(nèi)液體靜置,分層為 水相和有機相,取有機相用無水硫酸鈉干燥,然后過濾得到濾液和濾餅,將所述濾餅用二氯 甲烷洗滌,洗滌所得液相與所述濾液合并得到有機相,所得有機相經(jīng)減壓濃縮得到產(chǎn)物3-溴-6-氟鄰二甲苯。
進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟(1)所述后處理過程中,亞硫酸鈉與2,3-二甲基氟 苯的摩爾比為0.1?0.2:1。
進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟(1)所述后處理過程中,所述減壓濃縮是在50?55 ℃進(jìn)行,至基本無液體出來結(jié)束。
本發(fā)明步驟⑴中,二氯甲烷作為溶劑使用,其用量可選擇為2,3-二甲基氟苯重量 的1?10倍。
優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟⑵中,甲醇鈉與3-溴-6-氟鄰二甲苯的摩爾比為2。
優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟(2)中,所述后處理過程為:將反應(yīng)液加入質(zhì)量百分比濃 度為16%?20%的稀鹽酸中,分層為有機相和水相,保留有機相,水相繼續(xù)用乙酸乙酯萃取 若干次,合并所有的有機相;將所得有機相用飽和食鹽水洗滌,洗滌后分層,取有機相再用 無水硫酸鈉干燥,然后過濾得到濾液和濾餅,將所述濾餅用乙酸乙酯洗滌得到液相,所述液 相與所述濾液合并得到有機相,所得有機相經(jīng)減壓濃縮得到產(chǎn)物3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯。
進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟(2)所述后處理過程中,質(zhì)量百分比濃度為16%? 20%的稀鹽酸與3-溴-6-氟鄰二甲苯的摩爾比為3.9?4.4。
進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟(2)所述后處理過程中,所述乙酸乙酯萃取的次數(shù) 為2?3次。
進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟(2)所述后處理過程中,所述減壓濃縮是在50?55 °C進(jìn)行,至基本無液體出來結(jié)束。
優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟(3)中,所述后處理過程為:將反應(yīng)液加入質(zhì)量百分比濃 度為16%?20%的稀鹽酸中,分層為有機相和水相,保留有機相,水相繼續(xù)用甲苯萃取若干 次,合并所有的有機相;向所得有機相加水后,緩慢加入氫氧化鈉,體系pH值在10以上,再次 分層為有機相和水相,取水相用二氯甲烷萃取若干次,萃取后分離所得的水相用質(zhì)量百分 比濃度為36 %?38 %的鹽酸處理至pH值為1?2,過濾后棄去濾液,濾餅用水洗滌后,50?55 °C干燥濾餅,得到產(chǎn)物2,3-二甲基-4-氟苯酚。
進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟(3)所述后處理過程中,所述甲苯萃取的次數(shù)為2 ?3次。
進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟⑶所述后處理過程中,所述二氯甲烷萃取的次數(shù) 為2?3次。
進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟⑶所述后處理過程中,所述干燥為鼓風(fēng)干燥。
進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中,步驟(3)所述后處理過程中,氫氧化鈉與3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯的摩爾比為1.0?1.2:1,質(zhì)量百分比濃度為16%?20%的稀鹽酸與3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯的摩爾比為1.9?2.4:1。
本發(fā)明還提供了由上述合成方法制得的2,3-二甲基-4-氟苯酚。
本發(fā)明中,所述室溫,通常是指10?30°C。
本發(fā)明的合成方法中,通過三氯化鋁的加入,使得溴素與2,3_二甲基氟苯高選擇 性反應(yīng)生成3-溴-6-氟鄰二甲苯,有效避免了鄰位取代副反應(yīng)發(fā)生,所合成的3-溴-6-氟鄰 二甲苯純度大于93%,大大高于通常情況下溴代反應(yīng)得到的產(chǎn)物的純度;進(jìn)一步,將高純度 的3-溴-6-氟鄰二甲苯在N,N-二甲基甲酰胺和甲醇鈉作用下甲氧基化得到3-甲氧基-6-氟 鄰二甲苯,通過反應(yīng)參數(shù)的控制,使得甲氧基化的轉(zhuǎn)化率大于90%;最后,3-甲氧基-6-氟鄰 二甲苯水解并經(jīng)酸堿提純處理和二氯甲烷萃取,得到純度大于98 %的2,3-二甲基-4-氟苯 酚。該合成方法以來源廣泛、價格低廉的2,3_二甲基氟苯為反應(yīng)原料,每一步反應(yīng)都能 化得到純度較高的中間體,使得整個反應(yīng)的總收率高,而最終產(chǎn)物的純度更是高達(dá)98%以 上,經(jīng)濟(jì)效益非常明顯,特別適合工業(yè)化大規(guī)模應(yīng)用和推廣。
與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果:
1、本發(fā)明反應(yīng)步驟較少,且反應(yīng)的高選擇性減少了反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物,簡化了 反應(yīng)過程,縮短反應(yīng)時間,更加適應(yīng)目前工業(yè)化的需要。
2、本發(fā)明原料低廉易得,使用的溶劑試劑比較常規(guī),大大降低了生產(chǎn)的成本。
3、本發(fā)明反應(yīng)條件溫和安全,工藝操作簡單易實現(xiàn),方法穩(wěn)定可靠易控制,適合進(jìn) 行擴大化生產(chǎn)。
4、本發(fā)明產(chǎn)品的收率和純度高,經(jīng)濟(jì)效益好,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
為了更好地說明本發(fā)明,便于理解本發(fā)明的技術(shù)方案,下面結(jié)合附圖和具體實施 例,對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)理解,下述的實施實例僅用于說明本發(fā)明,并不代表或 限制本發(fā)明的權(quán)利保護(hù)范圍,本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)利要求書為準(zhǔn)。
(一)3-溴-6-氟鄰二甲苯的制備
將400g二氯甲烷,124g的2,3-二甲基氟苯、5g三氯化鋁依次加入IL的三口反應(yīng)瓶 中,在20°C攪拌;從裝有160g溴素的恒壓滴液漏斗中一次放出16?32g溴素加入到三口反應(yīng) 瓶,在30°C攪拌,引發(fā)反應(yīng)并產(chǎn)生大量溴化氫使得反應(yīng)液為紅色;此時,再將恒壓滴液漏斗 中的剩余溴素滴加到三口反應(yīng)瓶中,在20°C攪拌,滴加完畢后反應(yīng)0.5小時結(jié)束。
反應(yīng)結(jié)束后,對反應(yīng)液進(jìn)行后處理:將50ml飽和亞硫酸鈉水溶液滴加到三口瓶的 反應(yīng)液中,以去除少量未反應(yīng)的溴素,室溫條件下,等到反應(yīng)液逐漸變?yōu)闊o色,意味著溴素 處理完全,將三口瓶內(nèi)液體靜置,分層為水相和有機相,水相另外保留,有機相用無水硫酸 鈉干燥,然后過濾得到濾液和濾餅,將濾餅用少許二氯甲烷洗滌,洗滌所得液相與濾液合并 得到有機相,有機相在50?55 °C減壓濃縮至基本無液體,得到產(chǎn)品189g。
反應(yīng)過程中產(chǎn)生的溴化氫氣體,通過接在三口反應(yīng)瓶上的導(dǎo)管導(dǎo)出到尾氣吸收處 理系統(tǒng)中通過氫氧化鈉水溶液進(jìn)行吸收處理。產(chǎn)品3-溴-6-氟鄰二甲苯,8.9min為鄰位取代副反應(yīng)產(chǎn)物,數(shù)據(jù)計算結(jié)果顯示:產(chǎn)品純度達(dá)88.4%以上, 副反應(yīng)產(chǎn)物極少(約3.3%),剩余的主要為原料,計算收率為87%。
(二)3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯的制備
N2保護(hù)下,向IL反應(yīng)瓶中加入102g的3-溴-6-氟鄰二甲苯和285ml N,N-二甲基甲 酰胺(DMF)以及122ml甲醇,再向其中分四批緩慢加入54g甲醇鈉,控制溫度在10?30 °C,加 料完畢,油浴加熱使得體系升高至回流,維持回流狀態(tài)下反應(yīng)4小時即可,降溫至室溫。
反應(yīng)結(jié)束后,對反應(yīng)液進(jìn)行后處理:將反應(yīng)液倒入400g質(zhì)量百分比濃度為18%的 稀鹽酸中處理,分層為有機相和水相,保留有機相,水相繼續(xù)加入500ml乙酸乙酯萃取三次, 合并所有的有機相,用IOOml飽和食鹽水洗滌,洗滌后分層,取有機相再用無水硫酸鈉干燥, 然后過濾得到濾液和濾餅,濾餅用少量乙酸乙酯洗滌得到液相,該液相與濾液合并得到有 機相,有機相在50?55 °C減壓濃縮至基本無液體,得到產(chǎn)品79.3g。目標(biāo)產(chǎn)品3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯,8.6min為 鄰位取代副產(chǎn)物的反應(yīng)產(chǎn)品,數(shù)據(jù)計算結(jié)果顯示:產(chǎn)品純度為88.4%,副反應(yīng)產(chǎn)物極少(約 2%),剩余的主要是原料及溶劑殘留,計算收率為90%。
(三)2,3-二甲基-4-氟苯酚的制備
在IL三口瓶中加入121g N,N-二甲基苯胺后,將該三口瓶置于常溫(10?30°C)水 浴中,再向三口瓶中緩慢加入133g三氯化鋁;然后,將由77g的3-甲氧基-6-氟鄰二甲苯溶解 在240ml甲苯中得到的混合溶液,緩慢滴加到三口瓶中,滴加完畢,油浴加熱使體系升溫至 回流,維持回流狀態(tài)下反應(yīng)4小時后結(jié)束,自然降溫至室溫。
反應(yīng)結(jié)束后,對反應(yīng)液進(jìn)行后處理:將反應(yīng)液倒入200g質(zhì)量百分比濃度為18%的 稀鹽酸中,分層為有機相和水相,保留有機相,水相用100ml甲苯萃取兩次,合并所有的有機 相,向所得有機相中加入200?300ml水,再緩慢加入20g氫氧化鈉,體系pH值在10以上,再次 分層為有機相和水相,取水相用二氯甲烷萃取兩次,萃取后分離所得的水相用100g質(zhì)量百 分比濃度為36.5%的鹽酸處理至pH值為1,過濾后棄去濾液,濾餅用少許水洗滌后,50°C鼓 風(fēng)烘干濾餅,得到目的產(chǎn)物59.5g。確定所得產(chǎn)品為2,3-二甲基-4-氟苯酚。