背景及概述[1]
吡嗪類化合物在自然界中不僅廣泛存在，并且具有許多生理活性。以吡嗪核為原料合成具有生理活性的天然產(chǎn)物或衍生大量的化合物以供活性篩選之用一直以來都是吡嗪化學(xué)的研究核心，因此對(duì)他們的研究非常廣泛深入。在各種吡嗪衍生物當(dāng)中，2-胺甲基吡嗪是一種常用的醫(yī)藥中間體和原料，常作為藥物的重要側(cè)鏈或合成砌塊，例如在組胺H1受體拮抗劑噻二唑類化合物和具有治療心力衰竭作用的NCX抑制劑芐氧基苯基衍生物以及5-羥色氨抑制劑氮雜環(huán)酰胺化合物的制備過程中，都需要用2-胺甲基吡嗪作為原料，因此2-胺甲基吡嗪在藥物分子靶標(biāo)設(shè)計(jì)中是一類重要的骨架，其合成研究具有極其重要的意義，也一直受到人們的關(guān)注。
成鹽制備[1]
CN200910229711.5報(bào)道了一種醫(yī)藥中間體2-胺甲基吡嗪鹽酸鹽的制備方法，(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將摩爾比為1∶0.01~0.1∶1~1.3的2-甲基吡嗪、過氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亞胺加入到無水四氯化碳中，回流反應(yīng)制得α-氯甲基吡嗪；(2)將制得的α-氯甲基吡嗪與碘化鉀及無水甲苯混合后冷卻至15℃以下，然后在攪拌下加入六亞甲基四胺，控制溫度在28℃以下，加完后溫度為0~100℃反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1~20小時(shí)，得到2-氯甲基吡嗪六亞甲基四胺復(fù)鹽；向上述反應(yīng)混合物中加入過量的濃鹽酸及溶劑乙醇，進(jìn)行反應(yīng)，冷卻、過濾、洗滌、干燥，得2-胺甲基吡嗪鹽酸鹽粗產(chǎn)品；(3)將上述粗產(chǎn)品在甲醇-氯仿中重結(jié)晶得到本發(fā)明。本發(fā)明原料廉價(jià)易得、總收率較高、后處理簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
游離堿合成[2-3]
報(bào)道一、
向反應(yīng)瓶中加入2-氰基吡嗪(8.0g，76.1mmol)，二氧六環(huán)(120mL)和RaneyNi(約1g)，反應(yīng)液氫氣置換，在氫氣袋壓力下加熱至90℃攪拌反應(yīng)過夜，TLC顯示原料基本反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻，抽濾，濾液減壓旋干得到8.3g產(chǎn)物2-胺甲基吡嗪，收率：100％。
報(bào)道二、
將2-甲基吡嗪（27.9g，0.297mol）和乙酸（450mL）加入圓底燒瓶中， 在25℃的油浴中保溫，分批加入硝酸鈰銨（325.5g，0.594mol），約15分鐘加完，反應(yīng)液為橙黃色澄清液，反應(yīng)液升溫至40℃，反應(yīng)1小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)液變?yōu)樯罴t色，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降溫到10℃，加入水（650mL）萃滅，再用二氯甲烷（350mL×3）萃取反應(yīng)液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，精餾（52-56℃,15mmHg）得到26g無色透明液體（收率81%），2-醛基吡嗪1HNMR（CDCl3）δH= 8.42-8.76（m,1H）,9.20(s,1H), 10.17(brs,1H)。
將2-醛基吡嗪（26g，0.240mol）和10%乙酸鈉水溶液（300mL，0.365mol）加入到圓底燒瓶中，在5℃的水浴中保溫，分批加入鹽酸羥胺（16.56g，0.245mol），約30分鐘加完，加完后，反應(yīng)液升溫至25℃，攪拌30分鐘后，加入二氯甲烷（200mL）萃取，有機(jī)相加入連二亞硫酸鈉（83.5g，0.482mol），室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，反應(yīng)液用水洗（100mL），除去鹽，有機(jī)層再加入飽和氯化氫乙醇溶液（150mL），析出白色沉淀，過濾得到2-胺甲基吡嗪白色固體（23.5g，得率91%，純度97.0%），1HNMR(DMSO) δH = 4.22-4.26 (m,2H), 6.80 (brs,2H), 8.65-8.72 (m,2H), 8.82 (d,1H)。
參考文獻(xiàn)
[1] CN200910229711.5醫(yī)藥中間體2-氨甲基吡嗪鹽酸鹽的制備方法
[2] [中國(guó)發(fā)明] CN202010463283.9 一種具有含氮橋環(huán)、螺環(huán)或并環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物及其用途
[3] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201310147380.7 吡嗪甲胺衍生物的合成方法