非達霉素有哪些不良反應需要注意？

非達霉素不良反應主要為嘔吐,臨床試驗中常見不良反應為貧血、中性粒細胞減少、惡心、腹痛、胃腸出血等。 其他不良反應包括胃腸道紊亂,如腹脹、腹部壓痛、消化不良、吞咽困難、腸胃氣脹、腸梗阻等,以及堿性磷酸酶升高、血液重碳酸鹽降低、肝酶升高及血小板計數降低,高血糖、代謝性酸中毒、藥物性皮炎、痰癢、皮疹等。 

【概述】

非達霉素(fidaxomicin，商品名Dificid，曾用名OPT-80，PAR-101)是具有18元環(huán)結構的大環(huán)內酯類抗生素，可由桔橙指孢囊菌(Dactylosporangiumaurantiacum)發(fā)酵而得，屬于B類臺勾霉素(tiacum-icins，18元環(huán)大環(huán)內酯類抗生素的總稱，包括A，B，C，D，E和F6類)，具有新型作用機制于,屬于窄譜抗菌藥，主要抗革蘭陽性需氧及厭氧菌、艱難梭菌，對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、產氣夾膜梭菌和腸球菌有良好的抗菌作用，而對革蘭陰性菌抗菌活性極弱。對艱難梭菌的MIC50和MIC90均明顯低于萬古霉素或甲硝唑，對減少艱難梭菌感染的復發(fā)率和綜合治愈率顯著優(yōu)于萬古霉素和甲硝唑，且產生抗性的傾向低，具有延長的抗生素后效應、治療方案簡單、交叉耐藥性低和不良反應少等優(yōu)點。于2011年4月獲美國FDA批準上市，用于治療艱難梭菌感染。

【理化性質】

非達霉素,熔點為173-175℃，在室溫為穩(wěn)定的顆粒狀結晶，易溶于甲醇、乙醇、碳酸鈉水溶液等，微溶于苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丙醇，不溶于己烷、水、碳酸氫鈉水溶液。

圖1為非達霉素

【藥理作用】

非達霉素的抗菌譜范圍較窄，主要為抗營養(yǎng)梭狀芽孢桿菌，如艱難梭狀芽胞桿菌等。非達霉素對腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、嗜血流感桿菌、淋球菌、鮑曼不動桿菌和念珠菌的體外抗菌活性弱于艱難梭狀芽胞桿菌和產氣莢膜梭狀芽孢桿菌。非達霉素對艱難梭狀芽胞桿菌的最小抑菌濃度(MIC)范圍為0．12～0．25μg?mL－1，MIC50為0．25μg?mL－1，MIC90為0．25μg?mL－1，對梭狀芽胞桿菌孢子無體外活性。 體外試驗表明，非達霉素對艱難梭狀芽胞桿菌具有殺滅作用，作用機制主要是抑制轉錄的起始過程，從而抑制RNA的合成，但其與利福霉素的作用位點不同，非達霉素對RNA聚合酶的作用階段是在RNA聚合酶與DNA模板結合后，形成持續(xù)的RNA聚合酶-DNA開放復合物之前。非達霉素代謝物Op-1118的藥理活性較非達霉素弱，其抑制艱難梭狀芽胞桿菌的MIC90比非達霉素高32倍。

【藥代動力學】

非達霉素口服吸收差，血藥濃度在納克級水平。健康成年男性志愿者(n=14)單次口服本品200mg后，非達霉素的Cmax=(5．20±2．81)ng?mL－1，Tmax=2.00h(1．00～5．00h)，AUC0－t=(48．3±18．4)ng?h?mL－1，AUC0～∞=(62．9±19．5)ng?h?mL－1，t1/2=(11．7±4．80)h;主要代謝產物Op-1118的Cmax=(12．0±6．06)ng?mL－1，Tmax=1．02h(1．00～5．00h)，AUC0～t=(103±39．4)ng?h?mL－1，AUC0～∞=(118±43．3)ng?h?mL－1，t1/2=(11．2±3．01)h。高脂飲食可使非達霉素和Op-1118的Cmax分別降低21．5%和33．4%，而AUC0～t保持不變。但Cmax的降低并不影響非達霉素的臨床療效，因此本品可以與食物同時服用，也可空腹服用。 體外試驗表明，非達霉素主要通過異丁酸酯水解成活性代謝物Op-1118，水解過程和代謝物的形成不依賴于細胞色素P450酶。非達霉素是CYP酶的弱抑制劑，對CYP2C9(IC50=7．2μg?mL－1)，CYP1A2(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2B6(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2C8(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2C19(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2D6(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2A4(IC50＞10μg?mL－1)均有不同程度的抑制作用。Op-1118對CYP2C9(IC50＞10μg?mL－1)有抑制作用，但對其他CYP同工酶無明顯抑制作用。非達霉素及Op-1118不誘導CYP同工酶，并且非達霉素及Op-1118是P-糖蛋白(P-gp)的抑制劑。 非達霉素和Op-1118主要經糞便排泄，經糞便排泄的非達霉素＞92%。健康成人(n=11)單次給予200和300mg非達霉素后，經糞便排泄的非達霉素和Op-1118分別為26．4%和66．2%。

【應用】　

非達霉素主要適用于成年(≥18 周歲) 艱難梭菌感染患者。

【藥物相互作用】

非達霉素與環(huán)孢霉素(P-gp抑制劑)共同服用時，非達霉素和Op-1118的血藥濃度及暴露量顯著上升(Cmax增加約4～9倍，AUC0～∞增加約2～4倍)，但仍維持在ng?mL－1水平，臨床中共同使用P-gp抑制劑和非達霉素后，在安全性和療效上無顯著影響，因此非達霉素可與P-gp抑制劑共同使用，無需調整劑量。體內研究表明，非達霉素與地高辛(P-gp底物)、米達唑侖(CYP3A4底物)、華法林(CYP2C9底物)和奧美拉唑(CYP2C19底物)共同使用時，藥代動力學無明顯變化。因此，非達霉素可以與P-gp或CYP酶底物共同給藥，無需調整劑量。

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