簡介

醋酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)于2007年8月30日由美國FDA批準上市,該藥由IPSEN公司開發(fā)研制,商品名為索馬杜林(Somatuline De-pot)。本品為注射劑,用于肢端肥大癥的長期治療,適用于對于手術和(或)放射療法不應答的患者,或者不適合進行手術和(或)放射療法治療的患者。

蘭瑞肽中文化學名稱:3-(2萘基)-D丙氨酰基-L半胱氨?；?L酪氨酰基-D-色氨?；?L賴氨?；?L纈氨酰基-L半胱氨酰基-L蘇氨酰胺,環(huán)(2~7)二硫化物;英文化學名稱:3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-valyl-L-cysteinyl-L-threoninarmide, cyclic (2~7) disul-fide。分子式為C54H69N11O10S2;相對分子質量為1096.34;CAS登記號為108736-35-2。

制備方法

除去 Rink酰胺樹脂上的Fmoc保護基團后,第一個氨基酸Fmoc-Thr(tBu)通過常規(guī)偶聯(lián)被負載在樹脂上。洗滌樹脂,除去Fmoc保護基團后,引入第二個氨基酸Fmoc-Cys(Acm)開始進行第二次偶聯(lián)。先用TBTU/HOBt使Fmoc保護的氨基酸活化后,使用二異丙基乙胺或甲(基)吡啶作為有機堿進行偶聯(lián)(通過茚三酮實驗來指示偶聯(lián)是否完成)。洗滌樹脂,用含有體積分數(shù)(p)為20%哌啶的DMF溶液除去a-胺上的Fmoc基團。根據(jù)肽序列,每次用不同的氨基酸重復上述步驟[所用的氨基酸都采用Fmoc-N保護;Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt)。將樹脂用DMF洗滌,再用 DCM洗滌真空千燥。再用含95%(p)TFA、2.5%(p)TIS,2.5%(p)EDT的溶劑洗滌,除去對酸敏感的保護基團,使肽從樹脂上分開。加入乙醚析出產(chǎn)品,過濾,真空干燥。用C18-反相高效液相色譜柱純化。室溫強烈攪拌下加入等物質的量的碘乙酸溶液(過量的碘用少量抗壞血酸中和)。所得溶液用C18-反相高效液相色譜柱純化,得到蘭瑞肽。用醋酸鹽取代餾分中的平衡離子,收集餾分,升華，干燥,得到醋酸蘭瑞肽。

作用機制

蘭瑞肽是目前研制成功的第一個生長抑素類緩釋制劑,是一種新型的長效生長抑素(SM)八肽類似物，它是許多內(nèi)分泌、神經(jīng)內(nèi)分泌、外分泌和旁分泌機能的肽抑制劑。研究表明,它可能主要是通過與生長抑素受體(SMR)結合發(fā)揮作用,對外周(垂體和胰腺)SMR具有很好的親和力,而對中樞受體的親和力較弱。臨床上用于外科手術和放射治療效果不佳的肢端肥大癥患者的長期治療。這種新的治療方式可以降低體內(nèi)某些激素(如生長激素或類胰島素的生長因子)的水平。參加受試的400位患者的兩個關鍵性臨床試驗結果顯示，該藥安全有效。

不良反應

注射醋酸蘭瑞肽的部位有輕度、暫時的疼痛,有時伴有局部紅斑;胃腸反應有腹瀉或軟便、腹痛、胃腸脹氣、厭食、惡心和嘔吐;罕有患者出現(xiàn)血糖調節(jié)紊亂;醋酸蘭瑞肽具有誘發(fā)膽結石的危險性。對于糖尿病患者需要調整糖尿病治療藥物的劑量。

參考文獻

[1]張琳琳. 醋酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)[J]. 中國藥物化學雜志,2008,18(1):80. DOI:10.3969/j.issn.1005-0108.2008.01.021.