近幾年來(lái)，叔丁氧羰?；?(BOC-)是一種廣泛用于多肽合成中(特別是固相合成)氨基酸氨基的保護(hù)基。它有許多優(yōu)點(diǎn),如:選擇性高,易被酸解而移去(HCl,在隋性溶劑中,或CF3COOH)，能抗氫解,堿解,肼解以及沒(méi)有明顯的消旋作用。N-Boc-L-叔亮氨酸是醫(yī)藥化工中的重要中間體，具有廣泛的應(yīng)用。
制備方法
S1：于四口瓶中投入甲苯1500ml，R-氯醇化合物100.0g 1.0eq，丁二酰亞胺1.1eq，三苯基膦1.1eq，冷卻至0~5℃?？販?5~5℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯1.1eq，約2~3h滴畢，保溫15h。原料反應(yīng)完后,減壓蒸餾至干,加入600ml水,加入5.0eq鹽酸,升溫回流15h。原料反應(yīng)完全后,冷卻至20~30℃,加入400ml甲苯提取雜質(zhì),分相。水層加入300ml的甲苯，加入氫氧化鈉固體調(diào)pH=10,分相，100mlx2甲苯提取產(chǎn)物,合并甲苯層,加入鹽酸調(diào)pH=2~3,將產(chǎn)物水洗至水層,50~60℃旋干水層,得到固體產(chǎn)品叔丁基丙胺醇鹽酸鹽77.8g,收率70%。
S2：于1L的四口瓶中投入叔丁基丙胺醇鹽酸鹽100.0g(1.0eq),乙醇300ml,水100ml,氫氧化鈉1.1eq,調(diào)pH=8~9,升溫至40~50℃?？販?0~50℃,滴加BOC酸酐1.1eq,約45min~1.5h滴畢,保溫1h。原料反應(yīng)完全后,45~50℃旋蒸溶劑至干，加入1L乙酸乙酯,300mlx3水洗,有機(jī)層再加入50.0g無(wú)水硫酸鈉干燥0.5h,抽濾,45~50℃旋干濾液，得固體124.1g,收率90%。
S3：于3L的四口瓶中投入N-Boc-叔丁基丙胺醇化合物100.0g(1.0eq),醋酸異丙酯100ml,溴化鈉2.0eq,碳酸氫鈉2.0eq,TMEPO 0.05eq，冷卻至0~5℃?？販?~5℃,滴加次氯酸鈉1.2eq,約1.0~1.5h滴畢,保溫2h,升溫至20~25℃,保溫1.0~2.0h。加入硫代硫酸鈉固體0.6eq,保溫0.5h分相,水層再用200m1醋酸異丙酯提取雜質(zhì),分相。水層加入200ml醋酸異丙酯,加入檸檬酸,調(diào)pH=2~3,分相,水層在用200mlx2醋酸異丙酯提取,合并有機(jī)層,加入50ml水洗,分相,有機(jī)層再用60.0g無(wú)水硫酸鎂干燥0.5h,抽濾,濾液40~50℃旋蒸至干,40~50℃保溫,加入50ml醋酸異丙酯,滴加250ml庚烷,慢慢冷卻析晶,于20~30℃保溫0.5h,抽濾,淋洗,得N-Boc-L-叔亮氨酸81.6g精品,收率77%。光學(xué)純度100%。
參考文獻(xiàn)
[1]浙江九洲藥業(yè)股份有限公司. 一種N?烷氧或芐氧羰基手性氨酸的制備方法:CN201610740444.8[P]. 2018-03-09.