背景
氯化氟西?。ǚ魍←}酸鹽），白色至類白色結(jié)晶性固體，當(dāng)前，傳統(tǒng)治療抑郁癥的藥物主要為三環(huán)類抗抑郁藥，如阿米替林，氯丙咪嗪等。這些藥物治療效果如何，但是有相當(dāng)一部分患者服用該藥物后出現(xiàn)了不良反應(yīng)，尤其是較高的抗膽堿能和心血管系統(tǒng)方面的并發(fā)癥，主要變現(xiàn)為口干，便秘，頭痛，困倦，心悸，心動過速和正位性昏厥等，使患者無法忍受，只能終止服藥，影響了治療效果。因此有人迫切需要一種即有明顯治療效果，而相反又比較小的抗抑郁藥。
新型抗抑郁藥鹽酸氟西汀是一種選擇性地5-羥色胺再吸收抑制劑。該藥用于治療抑郁癥可以改善癥狀，并且對抗膽堿能和心血管系統(tǒng)方面的明顯減少。每天只需要口服20mg即可達(dá)到滿意的治療效果，服用非常方便。氟西汀是一種強且專一的突觸前5-HT再吸收抑制劑，與另一種5-HT再吸收。抑郁癥患者體內(nèi)的抑郁劑氯丙咪嗪分?jǐn)?shù)，在離體研究中，氯丙咪嗪抑制5-HT的再攝取比氟西汀要強的，而整體研究則相反。這種差異是由于氟西汀和它這種活性代謝物去甲氟西汀在體內(nèi)的消除半衰期所致。與其他抗抑郁藥不同的是，氟西汀的去甲氧代謝物保留了它抑制5-HT再吸收的專一性。這種專一性大大增加了氟西汀的藥理作用。氟西汀在抗氯苯丙胺引起的腦內(nèi)5-羥色胺耗竭作用比氯丙咪嗪強25倍。在小鼠體內(nèi)，氟西汀替代這種作用的ED50是0。4mg / kg，而氯丙咪嗪是10mg / kg。因此，鹽酸氟西汀的研發(fā)，將??為提供一個新的特色的抑郁癥疾病的優(yōu)良藥物。
US2003105360A1公開了涉及新穎的多晶型的鹽酸氟西汀的合成路線。US2004102561A1公開了一種鹽酸氟西汀合成方法?！逗铣苫瘜W(xué)》 2008年第16卷第3期，354-355（孫文倩，李愛軍等）公開了一種鹽酸氟西汀的合成方法，通過苯乙酮與甲胺鹽酸鹽，多聚甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)生成3-甲胺基-1-苯基乙酸鹽酸鹽，再在甲醇中用硼氫化鉀還原劑制備3-甲胺基-I-苯基丙醇，再經(jīng)醚化，成鹽合成了抗抑郁藥一鹽酸氟西汀。
然而這些方法存在副產(chǎn)品過多，或者步驟繁多，或者收率降低，或者耗費過多昂貴的原料，或者使用了毒性溶劑造成藥物的毒性殘留，或者中間體不容易獲得。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)乙醇或二甲苯醚或乙酸/水重結(jié)晶只能得到合格的而不是高純度的鹽酸氟西汀。實際上一般的重結(jié)晶純化技術(shù)難于獲得高純度的鹽酸氟西汀，目前現(xiàn)有技術(shù)的方法不容易獲得高純度高純度的鹽酸氟西汀，造成成本高昂和藥物的毒性殘留，影響了制劑產(chǎn)品質(zhì)量。
另外，在化合物存放不當(dāng)或放置時間過長時，會導(dǎo)致藥物活性成分降低，色澤加強，有關(guān)物質(zhì)的含量升高。在某些情況下，由于生產(chǎn)工藝控制不當(dāng)，導(dǎo)致藥物純度也不符合要求。現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行沒有公開專門的純化方法，因此有必要對不合格的產(chǎn)品或粗品進(jìn)一步進(jìn)行純化，以高轉(zhuǎn)化率提供高純度的化合物。收率高，適用于大生產(chǎn)的鹽酸氟西汀的精制方法，以克服上述缺點。
目前，鹽酸氟西汀國內(nèi)各制劑生產(chǎn)廠家主要是口服進(jìn)口原料藥進(jìn)行分裝制得，中國也有廠家生產(chǎn)本品，但收率和產(chǎn)品純度都不是很高，如何提高鹽酸氟西汀的純度是亟待解決的問題。
制備方法
取10g鹽酸氟西汀原料藥，高效液相色譜法測得純度94.48％。注入氯氟西汀原料溶解于40ml濃度中，充分?jǐn)嚢?，使其完全溶解，過濾除去不溶性雜質(zhì)，收集一次液滴。
向該一次血漿中加入0.2g的活性炭，40°C攪拌吸附15分鐘，過濾脫活性炭，收集二次離心，60 ℃減壓濃縮。
向上述濃縮的濾液中再加入10g粉末，攪拌均勻，揮去溶劑后加到制備型色譜柱上端，然后用制備型色譜柱進(jìn)行分離純化，其中色譜柱使用的流動相為體積比為2：5：2的乙炔：甲醇：水的混合溶液，轉(zhuǎn)化0.1ml / min，固定相填料為預(yù)期為18-32min，替換為6nm的1CN中性氧化鋁，柱溫為室溫，波長226nm，柱壓1.0pa，收集沉淀液。
將重新注入液體加熱至70-75°C的溫度，保持半小時，然后加入占溶液體積的50％的乙酸，用0.1M的鹽酸調(diào)節(jié)pH值在3.0?4.0范圍內(nèi)。先以2°C /小時的速度降溫至55°C，然后以4°C /小時的速度降溫至25°C，再以5°C /小時的速度降溫至4°C，在此過程中有晶體慢慢析出，放置5小時后，結(jié)晶完全，500rpm離心，用純凈水洗滌3次，無水氯化鈣干燥。21g，純度99.72％，熔點：158-160°C。