背景及概述^[1]

2,4,5-三甲氧基苯甲酸是合成阿考替胺的中間體，性狀為白色固體，中文別名為扁桃酸、苦杏仁酸等。目前胃腸動力障礙被認(rèn)為是功能性消化不良的主要病因，因此促胃腸動力藥是目前治療FD的主要藥物。常用的促胃腸動力藥有多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、左舒必利，5-HT4受體激動劑莫沙必利、西沙必利和胃動素受體激動劑，以及乙酰膽酯酶（AChE）抑制劑阿考替胺等。其中阿考替胺是一種新型的、全球個獲批的FD治療藥物。

制備^[1]

一種醫(yī)藥中間體2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法，該方法包括以下步驟：

步驟1、向反應(yīng)瓶中依次加入4.42g1,2,4-三甲氧基苯、10mlDMF，冰水浴，控制溫度10℃，向溶液中滴加含1.47g三氯氧磷的DMF溶液，滴加完畢，混合液加熱到60℃攪拌1h；

步驟2、通過TLC中控反應(yīng)，若反應(yīng)完全，反應(yīng)液傾入30ml冷水中，滴加30%氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH=7，降溫5℃，析晶30min，過濾，洗滌，得2,4,5-三甲氧基苯甲醛；

步驟3、向反應(yīng)瓶中依次加入5g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41納米催化劑、10mol%的硝酸銀和50ml乙腈，室溫下滴加8.7g30%的過氧化氫溶液滴加完畢，反應(yīng)體系加熱到50℃，反應(yīng)3h；

步驟4、反應(yīng)完畢，反應(yīng)液加入到50ml10%的冷堿液中攪拌，過濾不溶的物質(zhì)，濾液用濃硫酸調(diào)節(jié)pH=3.5，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉洗滌一次，用硫酸鎂干燥，濃縮，用苯和石油醚重結(jié)晶，得白色晶體產(chǎn)物2,4,5-三甲氧基苯甲酸。

所述的ZrO2/MCM-41納米催化劑制備方法如下：

步驟1、50gMCM-41沸石粉末,在500℃下活化,分散到的50ml乙醇中,球磨之后將活化沸石和乙醇的混合物轉(zhuǎn)移到裝有20ml氨水的的三口燒瓶中,將溫度升高到60℃,加熱1h,然后加入的10ml的TEOS，繼續(xù)攪拌6min，將得到的漿料過濾,用乙醇洗滌3次,最后得到短鏈改性劑改性的MCM-41濾餅；

步驟2、將0.8molZrO2加入到氫氧化鈉1.5mol和無水碳酸鈉1.2mol的混合堿溶液里超聲30min，上述混合溶液在室溫劇烈攪拌下加入50mL到含有硝酸鎳0.75mol和硝酸鋁0.25mol的鹽溶液中得到懸浮液；

步驟3、將步驟1得到的短鏈改性劑改性的MCM-41濾餅35g重新分散到乙醇中,加入步驟2得到的80ml懸浮液,攪拌反應(yīng)1h,過濾,乙醇洗滌三次,隨后將制備的混合液置于烘箱中110℃脫溶劑2h,得到改性ZrO2/MCM-41催化劑。

應(yīng)用^[2]

CN201510938183.6公開了一種鹽酸阿考替胺的合成方法，2,4,5-三甲氧基苯甲酸、氯化亞砜、甲苯、二氯甲烷、2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶鹽酸鹽、N,N-二異丙基乙二胺、二環(huán)己基碳二亞胺為主要原料，采用一鍋法合成重要中間體2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羥基苯甲?；?氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸鹽，簡化了工藝操作過程，縮短了反應(yīng)周期，同時減少了廢液的產(chǎn)生；本發(fā)明采用先分離粗品后成鹽的方法，除去了大部分的雜質(zhì)，提高了終產(chǎn)品阿考替胺的質(zhì)量，減少污染物質(zhì)的產(chǎn)生達(dá)到實現(xiàn)阿考替胺系列產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化的目的。

參考文獻(xiàn)

[1]CN201810279852.7一種醫(yī)藥中間體2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201510938183.6阿考替胺中間體的制備方法