左旋多巴用于治療帕金森病已經(jīng)歷了一甲子的風(fēng)雨，至今仍是最有效的藥物。其中還催生了兩位獲諾貝爾獎(jiǎng)的科學(xué)家，現(xiàn)在讓我們一起回顧這具有傳奇色彩的藥吧！

發(fā)展歷程

1913

瑞士生化學(xué)家 Marcus Guggenheim 從溫莎豆中分離出左旋多巴，為了探究其效用，自己親自嘗試了 2.5 g，導(dǎo)致其劇烈的惡心和嘔吐。

1957

Arvid Carlsson發(fā)現(xiàn)多巴胺，即一種大腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，同時(shí)借由利血平會(huì)降低多巴胺的濃度，出現(xiàn)帕金森樣癥狀，發(fā)現(xiàn)帕金森綜合征主要是由于缺乏多巴胺所導(dǎo)致的。此外，還發(fā)現(xiàn)了左旋多巴可用于帕金森病的治療。因此于2000年獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

1961

Birkmayer和Hornykiewicz進(jìn)行了首次左旋多巴臨床研究的嘗試。他們給予帕金森病患者靜脈注射左旋多巴，患者癥狀竟然奇跡般改善。此后，整個(gè)歐洲和美國(guó)的醫(yī)生都在測(cè)試左旋多巴的療效。但或許因劑量不足，所以起效的患者有限，一度使學(xué)術(shù)界放棄了左旋多巴治療帕金森病的研究。

1968

Cotzias等報(bào)告口服左旋多巴后的帕金森病患者，運(yùn)動(dòng)障礙癥狀明顯改善，且效果顯著。正式宣告左旋多巴的時(shí)代來(lái)臨。同時(shí)左旋多巴得到美國(guó)食品與藥品監(jiān)察局FDA批準(zhǔn)，正式應(yīng)用于臨床。

1960年代

而左旋多巴最終能夠商業(yè)化生產(chǎn)得益于美國(guó)化學(xué)家 William Knowles。他生產(chǎn)出一種催化劑，加入催化劑后能生產(chǎn)出幾乎 100% 純度的左旋多巴。不對(duì)稱(chēng)加氫反應(yīng)目前已廣泛用于藥物產(chǎn)業(yè)的工業(yè)合成中，包括抗生素、抗感染藥物及心臟病藥物。也因此2001 年William Knowles 獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

1973

芐絲肼、卡比多巴和左旋多巴復(fù)方制劑得到FDA批準(zhǔn)。左旋多巴與多巴脫羧酶抑制劑同時(shí)給藥，通過(guò)減少左旋多巴的外周代謝，可以提高生物利用度和耐受性。這也是目前大部分帕金森患者服用的制劑類(lèi)型，包括美多芭（多巴絲肼片）、息寧（卡左雙多巴緩釋片）及西萊美（卡比多巴左旋多巴片）。自此拉開(kāi)了之后的數(shù)十年作為抗帕金森治療金標(biāo)準(zhǔn)的序幕。

1989-2010

多巴胺受體激動(dòng)劑，單胺氧化酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等相繼問(wèn)世，與左旋多巴合用可以進(jìn)一步提高左旋多巴的生物利用度，減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥）的發(fā)生。

2018

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展望治療新手段

由于左旋多巴半衰期短而帶來(lái)的“癥狀波動(dòng)”和“異動(dòng)癥”是目前頭痛的問(wèn)題。有些患者出現(xiàn)不可預(yù)測(cè)的嚴(yán)重“關(guān)期”、不能控制，或無(wú)法服藥。

因此2015年DuopaTM獲FDA批準(zhǔn)，即卡比多巴和左旋多巴腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液，通過(guò)胃造瘺持續(xù)腸道給藥，用于治療帕金森病患者晚期的癥狀波動(dòng)。適用于每日關(guān)期反復(fù)且時(shí)間長(zhǎng)，左旋多巴服用次數(shù)＞4次的患者。

其他包括胃滯留劑型、緩釋劑型、經(jīng)肺吸入劑型以及皮下持續(xù)輸注劑等不同給藥劑型也在研究中。其中吸入型制劑可以將藥物直接運(yùn)送于雙肺，更快進(jìn)入血液、更快的于腦部發(fā)揮作用，而無(wú)需像口服制劑那樣還要經(jīng)過(guò)消化道的吸收。

目前帕金森病的治療主要作用是緩解癥狀，但這些治療方式受到持續(xù)的神經(jīng)退行性疾病的限制。目前研究重點(diǎn)還包括研發(fā)神經(jīng)保護(hù)作用的疾病修飾藥物，減緩疾病發(fā)展。期望左旋多巴能繼續(xù)在歷史舞臺(tái)上發(fā)揮更璀璨的光芒。