甲氨蝶呤是一種用于治療癌癥的藥物，又稱細(xì)胞毒藥，為了減輕其細(xì)胞毒的毒性，可以配合甲酰四氫葉酸鈣一起使用，主要用于治療急性白血病（急性淋巴細(xì)胞白血?。⑷橄侔?、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎、頭頸部癌、骨腫瘤、白血病腦膜脊髓浸潤、肺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤、肝癌、頑固性普通牛皮癬、皮肌炎、體肌炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、牛皮癬和銀屑病性關(guān)節(jié)炎、白塞氏病和自體免疫病。
甲氨蝶呤也是一種免疫抑制劑，可以緩解風(fēng)濕進(jìn)程，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的滑膜炎癥的治療效果特別好，是類風(fēng)濕疾病疾病患者使用最多的藥物之一。
甲氨蝶呤的主要副作用包括：惡心，嘔吐和腹瀉、肝功能損害、口腔潰瘍、肺炎、敗血癥和奴卡氏菌、輕度疲勞和頭痛，皮膚干燥。甲氨蝶呤是第一個治療腫瘤有效的抗代謝物，對絨毛膜上皮癌和急性淋巴性白血病有較好療效，20世紀(jì)40年代科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，干酪乳桿菌中抑制小鼠移植性腫瘤肉瘤S180和自發(fā)性乳癌的有效成分為蝶呤三谷氨酸，后者有弱的抗葉酸作用;并觀察到缺乏葉酸則骨髓受抑制;葉酸能促進(jìn)白血病發(fā)展等現(xiàn)象，故開始從葉酸抗代謝物中尋找抗癌藥。1947年氨蝶呤試用于臨床，對兒童白血病有效。繼后發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤對小鼠白血病L1210有較高的治療指數(shù)，50年代試用于臨床，很快取代了氨蝶呤用于白血病治療，以后擴大至治療其它腫瘤。它是研究最深入的抗腫瘤藥物之一。
在類風(fēng)濕領(lǐng)域盡管Gubner在1951年成功應(yīng)用氨蝶呤治療了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與銀屑病。但在當(dāng)時甲氨蝶呤還是被認(rèn)為是抗代謝的抗癌藥物，自然而然的人們認(rèn)為它的毒性還是太大了。另外一個原因是激素的出現(xiàn)，導(dǎo)致幾乎所有的注意力都集中在激素治療上。在風(fēng)濕病領(lǐng)域只有少數(shù)研究者包括Rex Hoffmeister等幾個人開始用小劑量甲氨蝶呤治療自身免疫疾病。甲氨蝶呤為抗葉酸類抗代謝藥，具有很強的免疫抑制作用，是最早應(yīng)用臨床并取得成功的抗葉酸制劑，不但對白血病有效，而且對實體瘤也有良好的療效，為臨床基本抗腫瘤藥物之一。甲氨蝶呤能選擇性地作用于增殖中的細(xì)胞，阻止免疫母細(xì)胞分裂增殖。對體液免疫和細(xì)胞免疫均有抑制作用，還具有較強的抗炎作用。對初次免疫反應(yīng)和再次免疫反應(yīng)、對遲發(fā)型過敏反應(yīng)和移植抗宿主反應(yīng)等均有抑制作用。在抗原刺激的同時或1～2日后用藥，免疫抑制作用最強，在抗原刺激前用藥無效。臨床主要用于自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡和皮肌炎等的治療。另外甲氨蝶呤對急性白血病、絨毛膜上皮癌、骨肉瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤等都有效。為聯(lián)合化療方案中常用的周期特異性藥物。甲氨蝶呤為抗葉酸類抗腫瘤藥，對多種動物腫瘤有抑制作用。實驗證明，此藥通過對二氫葉酸還原酶的競爭性抑制而發(fā)揮作用。二氫葉酸還原酶是一個在DNA合成中重要的酶，特別是在葉酸變成四氫葉酸及脫氧尿嘧啶核苷甲基化而轉(zhuǎn)變成胸腺嘧啶核苷的過程中是必不可少的。此藥選擇性地作用于DNA合成期(即S期)，屬周期特異性藥物。近來有人認(rèn)為本品還有第二作用點，即G1/S轉(zhuǎn)換期，它還能抑制白介素-2合成和抑制中性粒細(xì)胞的趨化性作用，故具有免疫抑制和抗炎作用。 在大劑量時對非增殖細(xì)胞特別是肝細(xì)胞也有直接毒性作用，臨床常用CF作為解毒劑。
甲氨蝶呤(簡稱MTX)的結(jié)構(gòu)與葉酸近似，葉酸4位上羥基和10位NH的氫在MTX中分別為氨基和CH3。MTX與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻斷葉酸和二氫葉酸還原為活化型的四氫葉酸，因而抑制細(xì)胞內(nèi)的一碳轉(zhuǎn)移，影響嘌呤新合成和脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账?，使DNA和RNA合成受阻。MTX在血漿中濃度達(dá)10-8mol/L，能有效地阻斷脫氧尿嘧啶核苷經(jīng)由脫氧胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，而抑制嘌呤合成的濃度為10-7mol/L。MTX與二氫葉酸還原酶的結(jié)合是可逆的，但很牢固。二氫葉酸的量高于MTX1000倍時才能對抗MTX的結(jié)合。在體外，當(dāng)MTX低于完全抑制DNA合成的濃度時，能誘導(dǎo)人體絨毛膜上皮癌細(xì)胞的分化，增加絨毛膜促性腺激素的產(chǎn)生。MTX為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期細(xì)胞，對G1期亦有一定作用，對G1/S有延緩作用。本品口服吸收良好，血藥濃度在30～60min后達(dá)最高峰。大劑量或與食物同服時吸收較差，肌肉注射后，血中濃度維持較久，鞘內(nèi)注射藥物消失緩慢，腦脊液中濃度可維持6d左右。本品經(jīng)吸收后 60%～85%與血漿蛋白結(jié)合，若同時服用阿司匹林或磺胺類藥物可以使本品血藥濃度高，因之療效和毒性都有增高。肝腎功能不好也可增加本品的毒性。本品可少量通過血腦屏障。藥物在體內(nèi)的分布以肝、腎為主，骨髓中也有一部分。藥物血漿半衰期為2h。藥物主要以原型由尿排出，48h內(nèi)尿中排出量可達(dá)90%。糞和膽道排出極微。急性白血病均有效，對兒童患者療效更佳。絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎療效較好。大劑量給藥對骨肉瘤、各種軟組織肉瘤、肺癌、睪丸癌、乳腺癌、卵巢癌等有效。其他對頭頸部癌、肝癌、消化道癌等均有效。動脈插管滴注本品對頭頸部癌和肝癌有較好效果。治牛皮癬和銀屑病已少用。1，治療白血病以往多每日給藥，成人口服2.5～10 mg/d，總量為50～150 mg。兒童 1.25～5mg/d，近趨于用大量間歇給藥療法，給藥療法，即每周口服或肌肉注射2次，每次0.25～0.75 mg/ kg，成人一般每次20～25 mg，鞘內(nèi)注射10～15 mg/次; 兒童按年齡用6～12mg/次，作治療用每日1次，連用3 d;預(yù)防用每4～8周1次。
2，絨毛膜上皮癌，成人一般 10～30mg，口服或肌肉注射，每日一次，連續(xù)5d。以后視患者反應(yīng)可重復(fù)療程。
3，實體癌，最好作連續(xù)動脈內(nèi)滴注，同時給甲酰四氫葉酸(CF)間斷肌肉注射，常用劑量為本品25～50mg/d，CF6～9mg，每4～6h肌注1次。
4，對骨肉瘤則采用大劑量，并配合CF解毒。一般本品劑量為3～20g/m2，溶于5%葡萄糖注射液500 ～1000ml中靜脈滴注4h。滴完2～6h開始應(yīng)用CF，劑量為6～12mg肌注(或口服)，每6h用1次，共3 d。為了保證藥物能迅速從體內(nèi)排出，應(yīng)在前1d及滴注的每1～2d補充電解質(zhì)、水分及碳酸氫鈉，使尿量每日 3000ml以上，并保證使其呈堿性。對肝功能、腎功能、血像及血漿甲氨蝶呤的濃度均應(yīng)逐日檢驗。
5，治療牛皮癬因副作用大已少用。治牛皮癬每次口服1.25 mg，每日2～3次。6～9d為1個療程。①消化道反應(yīng)有口腔黏膜糜爛、潰瘍，嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者可便血。
②抑制骨髓粒細(xì)胞系統(tǒng)，嚴(yán)重時可有全血細(xì)胞減少。
③鞘內(nèi)注射或頭頸部動脈注射劑量過大時可引起抽搐。
④大劑量或長期用藥可引起肝腎損害。
⑤此外尚有脫發(fā)、皮疹、色素沉著，也可發(fā)生剝脫性皮炎;少數(shù)生殖功能減退、月經(jīng)不調(diào)，妊娠前半期可致畸胎或流產(chǎn)。
⑥鞘內(nèi)注射時全身用藥暫停，以免藥物積蓄中毒。
⑦肝腎功能不全者禁用;孕婦慎用。
⑧水楊酸鹽、磺胺類、苯妥英鈉、四環(huán)素、氯霉素及氨基苯甲酸可增強本藥的藥效，葉酸可降低本藥的藥效。1、乙醇和其他對肝臟有損害藥物，如與本品同用，可增加對肝臟的毒性。
2、由于用甲氨蝶呤后可引起血液中尿酸水平增高，在痛風(fēng)或高尿酸血癥患者應(yīng)相應(yīng)增加別嘌醇、秋水仙堿等藥劑量。
3、本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝臟凝血因子的缺少或 (和) 血小板減少癥，因此與其他抗凝藥同用時宜謹(jǐn)慎。
4、與保泰松和磺胺類藥物同用后，因與蛋白結(jié)合的競爭，可能會引起本品血清濃度的增高而導(dǎo)致毒性反應(yīng)的出現(xiàn)。
5、口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素則可減少其吸收。
6、與弱有機酸和水楊酸鹽等同用，可抑制本品的腎排泄而導(dǎo)致血清藥濃度增高，因此應(yīng)酌予減小用量。
7、氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用，如與本品同用可增加其毒副作用。
8、與氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可產(chǎn)生拮抗作用，但如先用本品，4～6h后再用氟尿嘧啶則可產(chǎn)生協(xié)同作用。同樣本品如與左旋門冬酰胺酶同用也可導(dǎo)致減效，如用后者10日后或于本品用藥后24h內(nèi)給左旋門冬酰胺酶，則可增效而減少對消化道和骨髓的毒副作用。近有報道如在用本品前24h或10min后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。甲氨蝶呤與放療或其他骨髓抑制藥同用時宜謹(jǐn)慎。橙黃色結(jié)晶性粉末。熔點185-204℃。易溶于稀堿、酸或堿金屬的碳酸鹽溶液，微溶于稀鹽酸，幾乎不溶于水、乙醇、氯仿、乙醚。該品是較好的抗腫瘤藥物，用于急性淋巴白血病、淋巴瘤、惡性葡萄胎、絨癌、鱗狀上皮癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌和成骨肉瘤等。甲氨喋呤口服12h后原藥90%從尿中排出，主要代謝物為7-羥基甲氨蝶呤。大鼠靜脈注射LD50為14mg/kg。葉酸拮抗劑，二羥基葉酸還原酶（dihydrofolate reductase）抑制劑。抗腫瘤藥，用于各種急性白血病、絨毛膜上皮細(xì)胞癌、惡性葡萄胎及牛皮癬癥由2，4，5，6-四氨基嘧啶與二溴丙醛環(huán)合后，再與對甲氨基苯甲酰谷氨酸縮合而得。