背景及概述^[1-3]

鹽酸米貝拉地爾（mibefradil，Posicor，Ro40-5967），也稱咪拉地爾，由瑞士羅氏公司研制生產(chǎn)，在歐洲、美國(guó)和日本上市，當(dāng)初適應(yīng)癥為高血壓、冠心病心絞痛和心力衰竭。美國(guó)批準(zhǔn)上市時(shí)間為1997年8月，但1998年6月自愿撤市。投入巨資研制的心血管新藥在不到1年的時(shí)間里就“壽終正寢”了，研發(fā)者與生產(chǎn)者都血本無(wú)歸，其損失是慘重的。檢索已經(jīng)發(fā)表的研究其療效和安全性文獻(xiàn)、藥品不良反應(yīng)報(bào)告以及藥品管理機(jī)構(gòu)采取的措施，進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧與分析，通過(guò)前車之鑒，希望從原研廠家、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)生和患者等不同視角，加深對(duì)我國(guó)新藥臨床評(píng)價(jià)研究的認(rèn)識(shí)、加強(qiáng)新藥上市再監(jiān)控和藥物相互作用的不良反應(yīng)評(píng)估，以加快我國(guó)的新藥研發(fā)進(jìn)程。查詢我國(guó)官方藥品數(shù)據(jù)系統(tǒng)，未發(fā)現(xiàn)有國(guó)產(chǎn)或進(jìn)口鹽酸米貝拉地爾的相關(guān)產(chǎn)品。經(jīng)PubMed檢索mibefradil，到2011年12月17日截止，共有690條文獻(xiàn)，與臨床相關(guān)的156條，其中心血管疾病中高血壓68條、冠心病心絞痛43條、心力衰竭24條；臨床試驗(yàn)相關(guān)的89條。

藥理學(xué)特性^[2]

米貝拉地爾是四氫化萘類衍生物，是首個(gè)新型的T型鈣通道拮抗劑，與經(jīng)典的二氫吡啶類（硝苯地平）、苯并咪唑類（地爾硫）和苯烷基胺類（維拉帕米）鈣通道拮抗劑結(jié)構(gòu)不同。雖然它作用于心肌和血管平滑肌的結(jié)合位點(diǎn)與維拉帕米的相同，但心臟的副性肌力作用弱，下肢浮腫較輕。研究表明，米貝拉地爾口服后在體內(nèi)幾乎是完全代謝，約3%原型藥經(jīng)尿液排泄。通過(guò)酯酶催化水解和細(xì)胞色素P450（CYP）3A4介導(dǎo)氧化這兩大平行路徑代謝，血漿蛋白結(jié)合率大于99.5%；po50mg/次或100mg/次，1次/d，可以抑制CYP3A4代謝途徑，從而增加母體化合物的生物利用度和半衰期。藥物本身抑制CYP3A4代謝途徑的強(qiáng)度導(dǎo)致了臨床上米貝拉地爾與其他藥物的相互作用，最終導(dǎo)致其自愿撤市。對(duì)健康者而言，米貝拉地爾po2.5～80mg療效和劑量呈線性關(guān)系，藥動(dòng)學(xué)有首過(guò)代謝，清除率為（241±76）mL/min，血漿半衰期約為15.0h，穩(wěn)態(tài)分布體積213L；對(duì)高血壓患者（12例）達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需3d，體內(nèi)有積累效應(yīng)；單劑量呈非線性，有自身抑制代謝現(xiàn)象，這就表明其氧化代謝途徑的自身抑制導(dǎo)致了它較低的清除率和較長(zhǎng)的半衰期，可以低劑量一次保持全天療效，有個(gè)體間的藥動(dòng)學(xué)差異[6]。

臨床研究^[2]

米貝拉地爾的最初適應(yīng)癥為高血壓和冠心病心絞痛，50～100mg/次，1次/d。上市前進(jìn)行的多中心、大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，包括治療高血壓、冠心病心絞痛研究，與二氫吡啶類（氨氯地平）、ARB類（氯沙坦），苯并咪唑類（緩釋地爾硫），ACEI類（依那普利）等藥物比較，結(jié)果均表明其療效肯定，不良反應(yīng)少或相當(dāng)已有的藥物。在高血壓方面，對(duì)本品進(jìn)行了雙盲、安慰劑對(duì)照研究，遞增本品劑量50、100、150、200mg/次，1次/d，共8d。64例良好耐受150mg，1例在200mg因心動(dòng)過(guò)緩?fù)Ｖ乖囼?yàn)。血壓降低有劑量相關(guān)性，的血壓降低在150mg后，臥位心率有輕微下降，心輸出量增加，PQ間期呈劑量相關(guān)性增加，房室傳導(dǎo)干擾僅發(fā)生在濃度遠(yuǎn)高于需要降低血壓的濃度。兒茶酚胺類、血漿腎素活性和醛固酮變化較小且不一致。對(duì)本品與緩釋硝苯地平進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究。入選對(duì)象為腎功能不全的輕、中度高血壓患者143例，療程12周，坐位DBP下降水平和血壓正?；囼?yàn)組均明顯優(yōu)于對(duì)照組。兩組腎功能的變化和不良反應(yīng)相似。還有研究觀察了本品與硝苯地平對(duì)人體自主神經(jīng)的影響，16例（男10例，女6例），年齡（57.2±2.3）歲，DBP＜95mmHg（1mmHg=133Pa），隨機(jī)分為硝苯地平（30mg/d）組和米貝拉地爾（50mg/d）組，2周后加量至硝苯地平60mg、米貝拉地爾100mg，繼續(xù)用藥4周。用去甲腎上腺素動(dòng)力學(xué)評(píng)估交感神經(jīng)系統(tǒng)活性（SNSA），用24h動(dòng)態(tài)心電圖記錄的心率變異性（HRV）評(píng)估副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性（PSNA），用無(wú)創(chuàng)性的靶反射敏感性（BRS）綜合評(píng)估自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）。數(shù)據(jù)顯示，米貝拉地爾組比硝苯地平組降DBP更低，兩組間SNSA和BRS比較沒(méi)有顯著差異；與硝苯地平組比較，米貝拉地爾組患者增加了連續(xù)差異的均方根和高頻強(qiáng)度（HFP），從0周到6周LnHFP/Ln總強(qiáng)度比較，米貝拉地爾組有增加，這就提示，L型和T型兩種鈣通道拮抗劑（CCBs）對(duì)SNSA和BRS作用無(wú)區(qū)別，T型CCBs可以增加PSNA，有獨(dú)立的心率變化。

通過(guò)隨機(jī)、雙盲法研究比較了本品與氯沙坦（ARB）的降壓作用和安全性，對(duì)象為324例門診輕、中度高血壓病患者，年齡（57±9.2）歲，每日50mg的米貝拉地爾或氯沙坦，各增加到100mg，療程為12周，結(jié)果表明，對(duì)輕、中度高血壓50mg氯沙坦與50mg米貝拉地爾效果相當(dāng)，100mg米貝拉地爾比氯沙坦更有降壓潛力，安全性相當(dāng)。采用單中心、雙盲、隨機(jī)藥物研究，入選高血壓對(duì)象48例，比較了本品與依那普利治療高血壓24h動(dòng)態(tài)血壓的谷峰比（T/P）（即服藥前后兩次24h動(dòng)態(tài)血壓曲線的相同時(shí)刻的血壓變化最小差與差的比值）和心臟左室質(zhì)量（LVM）變化，米貝拉地爾開(kāi)始劑量為50mg，后遞增至100mg，或依那普利開(kāi)始劑量為20mg，后遞增至2×20mg，療程12周。結(jié)果顯示，米貝拉地爾組DBP的T/P為86%，依那普利組為75%；2周依那普利組LVM減少明顯（P＜0.05），米貝拉地爾組無(wú)明顯變化，兩組安全性相當(dāng)。

對(duì)冠心病心絞痛患者進(jìn)行了雙盲、平行對(duì)照研究，比較了氨氯地平5、10mg，緩釋地爾硫200、300mg，米貝拉地爾50～100mg，分別合用已有β受體阻斷劑治療的335例心絞痛患者，療程10周，患者均完成了運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)（ETT）。結(jié)果顯示，鈣通道阻斷劑不能改善患者運(yùn)動(dòng)時(shí)間或提高負(fù)荷量，但都顯著延緩發(fā)生ST段壓低1mm的時(shí)間（P＜0.01）。其中，米貝拉地爾組產(chǎn)生的延遲，此效應(yīng)與心率血壓乘積（是心臟作功能力的指標(biāo)，相當(dāng)于運(yùn)動(dòng)耐量）減少呈線性相關(guān)。但是，米貝拉地爾發(fā)生嚴(yán)重頭暈者更常見(jiàn)（P＜0.05），有19例退出試驗(yàn)，鈣通道阻斷劑提供更好的延遲運(yùn)動(dòng)誘發(fā)缺血性心絞痛，但無(wú)法忍受的頭暈的風(fēng)險(xiǎn)在很大程度上減少了這種益處。另有多中心、安慰劑平行對(duì)照研究，米貝拉地爾100～150mg對(duì)冠心病心絞痛的無(wú)癥狀心肌缺血發(fā)作的療效高，但夜間有動(dòng)態(tài)心電圖的I度房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)緩和短暫文氏發(fā)作。由于它對(duì)心肌抑制作用微小，擴(kuò)張動(dòng)脈血管作用明確，治療心功能衰竭的臨床研究方面也受到關(guān)注。有多國(guó)的大規(guī)模臨床研究，用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照方法，劑量加量研究，比較了本品與安慰劑輔助治療心功能衰竭患者的療效和安全性，時(shí)間在1994年11月—1996年11月，對(duì)象為紐約心臟功能分級(jí)II–IV，EF＜35%的2590例心衰患者。結(jié)果顯示，米貝拉地爾組死亡350例（27%），安慰劑組319例（24.6%），P＞0.05，無(wú)顯著差異。在安全性上，ECG顯示，兩組I度房室阻滯和竇緩差異明顯，分別為25.9%與14.2%，24.4%與5.3%。結(jié)果顯示，作為輔助治療，本品不影響心衰患者的總預(yù)后，但與抗心律失常藥有潛在的相互作用，尤其與尖端扭轉(zhuǎn)室速（TdP）有關(guān)聯(lián)的藥物（如胺碘酮）相互作用明顯，這可能是導(dǎo)致本試驗(yàn)早期效果差的原。另有心衰研究中也表明本品的心電圖I度房室阻滯發(fā)生率8%，且有劑量相關(guān)性，頭暈7%。

藥物相互作用^[2]

米貝拉地爾批準(zhǔn)適應(yīng)癥為高血壓和冠心病心絞痛，臨床中高血壓多需要2種或2種以上藥物的聯(lián)合終身治療，近年來(lái)鈣通道拮抗劑、ACEI和ARB在臨床上使用較為廣泛，控制血壓長(zhǎng)效平穩(wěn)，且不良反應(yīng)少，受到醫(yī)生和患者的認(rèn)可。米貝拉地爾上市后臨床觀察報(bào)道可能有致命性的破壞心律作用，尤其和相關(guān)藥物合用時(shí)，發(fā)生了心源性休克、橫紋肌溶解、腎衰竭、惡性心律失常等。在基礎(chǔ)研究中，T型鈣通道阻滯劑米貝拉地爾作為CYP3A4的抑制劑，在體外實(shí)驗(yàn)中可以抑制洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀的代謝，同時(shí)能夠增加辛伐他汀的橫紋肌溶解以及增加血液中地高辛的濃度。他克莫司是由細(xì)胞色素P450的3A4和2D6代謝，治療窗窄；米貝拉地爾和他克莫司均為潛在的細(xì)胞色素P450抑制劑。有米貝拉地爾和他克莫司合用產(chǎn)生嚴(yán)重藥動(dòng)學(xué)的相互作用病例報(bào)告，62歲女性患者，肝移植術(shù)后，服用他克莫司，為控制高血壓使用硝苯地平，因有踝關(guān)節(jié)水腫明顯，用米貝拉地爾取代硝本地平，4d后，患者精神錯(cuò)亂、腎衰竭、血脂升高，這些均與他克莫司的毒性相匹配，他克莫司血液濃度達(dá)100ng/mL，接近治療濃度（5～15ng/mL）的10倍，停服米貝拉地爾和他克莫司1周內(nèi)癥狀恢復(fù)正常。停服米貝拉地爾8d后，重服他克莫司，其血液濃度在治療范圍。此例不良反應(yīng)主要為米貝拉地爾抑制了后者代謝酶系統(tǒng)導(dǎo)致他克莫司血濃度異常升高所致。Mullins等報(bào)道了4例不良反應(yīng)，1例搶救未成功死亡，3例幸存，他們均有在米貝拉地爾和β受體阻斷劑使用基礎(chǔ)上并用二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的共同特點(diǎn)，結(jié)果均產(chǎn)生了致命性的相互作用。

通過(guò)米貝拉地爾上市后監(jiān)測(cè)，提示與β受體阻斷劑、地高辛、維拉帕米和地爾硫等有嚴(yán)重的潛在藥物相互作用，特別是老年患者應(yīng)慎用。醫(yī)生準(zhǔn)備給患者將米貝拉地爾切換到其他抗高血壓藥物時(shí)，應(yīng)意識(shí)到這些潛在的威脅生命的藥物相互作用。另有報(bào)告使用藥物引起致命性室性心律失常，停用米貝拉地爾后，QTc恢復(fù)正常，無(wú)TdP和室的發(fā)生。英國(guó)對(duì)米貝拉地爾上市后社區(qū)使用的安全性進(jìn)行了觀察研究，使用處方事件監(jiān)測(cè)方法，對(duì)米貝拉地爾進(jìn)行上市后安全性社區(qū)觀察隊(duì)列評(píng)價(jià)研究，收集和分析了1996年英國(guó)全科醫(yī)師開(kāi)出米貝拉地爾處方的數(shù)據(jù)，計(jì)算了所有報(bào)道中事件發(fā)生率的密度，并對(duì)選定的事件進(jìn)行進(jìn)一步問(wèn)卷隨訪調(diào)查，入選3085例，平均64.5歲，主要指征是高血壓占55%，不特異的占33%。80%全科醫(yī)生認(rèn)為米貝拉地爾是有效的，停藥的主要原因是藥物退市（2342名患者），最常見(jiàn)的不良事件和停藥原因是疲乏不適、頭暈、水腫和頭痛。7例嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩/暈倒是可能的藥物本身的不良反應(yīng)，均為老年（＞65歲），其中6例是可能的藥物相互作用的結(jié)果?？赡艿乃幬锵嗷プ饔霉灿?1例，與β受體阻斷劑有關(guān)的9例，其中8例心動(dòng)過(guò)緩和1例暈厥；另1例嚴(yán)重且暈倒的心動(dòng)過(guò)緩患者，在停用米貝拉地爾后24h內(nèi)服鈣通道拮抗劑；1例心跳加速、呼吸困難患者同時(shí)合用了索他洛爾和地高辛；53例死亡的原因沒(méi)有歸因于米貝拉地爾。這些結(jié)果顯示，本品僅在英國(guó)上市6個(gè)月，但由于潛在的藥物相互作用而撤市在3085例使用本品的患者中，監(jiān)測(cè)到11例可能的藥物相互作用，涉及β受體阻斷劑、二氫吡啶類鈣通道拮抗劑、地高辛和索他洛爾，處方事件監(jiān)測(cè)結(jié)果有助于理解現(xiàn)實(shí)中藥物相互作用導(dǎo)致的藥品不良事件。

上市的調(diào)整過(guò)程^[2]

1997年米貝拉地爾先后在美國(guó)和歐洲獲批準(zhǔn)上市。在說(shuō)明書中警告慎與阿司咪唑、西沙必利、特非那丁等合用，于同年12月增加了說(shuō)明書中的警告內(nèi)容，即慎與任何他汀類藥物、他克莫司和環(huán)孢素合用。臨床前研究表明，米貝拉地爾可以抑制肝細(xì)胞色素酶CYP3A4，增加心電圖QTc，減慢心率，雖在III期臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)與他汀類藥物相關(guān)的不良事件，但上市后不斷有報(bào)道本品與相關(guān)藥物合用產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)進(jìn)一步改變標(biāo)簽不切實(shí)際，而且與其他降壓藥比較無(wú)特殊益處，所以經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA和羅氏公司溝通，羅氏公司于1998年6月自動(dòng)提出撤市。

主要參考資料

[1]米貝拉地爾緩解糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛的作用機(jī)制：阻斷外周的CaV3.2T型鈣離子通道

[2]致命性藥物相互作用導(dǎo)致米貝拉地爾撤市的簡(jiǎn)析與啟示

[3]米貝拉地爾對(duì)大鼠腸缺血再灌注損傷的影響