背景及概述[1]
替扎尼定是由瑞士Novartis公司研制的中樞性骨骼肌松弛藥,于1988年1月首次在丹麥和瑞士上市。臨床上用于治療中樞性損傷所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強直等疾病。對緊張性頭痛、三叉神經(jīng)痛及肌筋膜疼痛綜合征等具有良好效果。也可作為全麻或區(qū)域麻醉輔助藥、術(shù)前和術(shù)后鎮(zhèn)靜藥、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物。本品在治療劑量下不產(chǎn)生心理依賴性,緩解痙攣狀態(tài)但不引起肌無力,是耐受性和療效均較好的中樞性肌肉松弛藥。鹽酸替扎尼定是一種咪唑啉間二氮雜環(huán)戊烯衍生物。化學名為5-氯-N-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺鹽酸鹽,分子式為C9H9Cl2N5S,分子量為290.17。結(jié)構(gòu)與可樂定相似。熔點為280℃,溶解度為H2O:~29mg/mL,替扎尼定自1988年首次以商品名Ternelin上市,隨后陸續(xù)在歐美、日本等國家獲得銷售許可。我國藥品生產(chǎn)企業(yè)已成功開發(fā)出多種規(guī)格的鹽酸替扎尼定片劑(如凱萊通),且國產(chǎn)與進口替扎尼定的人體藥代動力學和相對生物利用度相差無幾。替扎尼定作為中樞α2腎上腺素受體激動劑,兼具鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用,對呼吸、心血管系統(tǒng)影響小,能提供穩(wěn)定的血流動力學,副作用小、安全性好。在抗痙攣、治療各種疼痛及麻醉方面應(yīng)用前景廣泛。
藥理作用[1]
替扎尼定是可樂定的衍生物,與可樂定一樣具有激動α2腎上腺素能受體的作用。α2受體有α2a、α2b和α2c三種亞型。α2a受體亞型廣泛分布于大腦,在藍斑、外測臂旁核、腦橋核等處密度最高,起著麻醉和抗交感作用;α2b亞型主要分布于丘腦,有調(diào)節(jié)高血壓作用;α2c亞型主要分布在紋狀體、嗅球、海馬等處,有抗焦慮作用。大腦藍斑核是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要的覺醒調(diào)節(jié)功能區(qū),含有腦組織中的的去甲腎上腺素細胞群,僅有α2a亞型分布,是α2受體激動劑發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠效應(yīng)的主要場所。延髓背側(cè)運動神經(jīng)元復(fù)合體、中間外側(cè)細胞柱、黑質(zhì)膠狀體及迷合體和迷走神經(jīng)內(nèi)α2受體的活性與血壓和心率有關(guān),脊髓背角的α2受體則與鎮(zhèn)痛有關(guān)。動物實驗表明,替扎尼定通過激動α2腎上腺受體抑制天冬氨酸和谷氨酸或者P物質(zhì)的釋放而產(chǎn)生止痛作用。α2受體激動劑與百日咳毒素易感G蛋白產(chǎn)生效應(yīng),通過激活第二信使系統(tǒng)抑制腺苷酸環(huán)化酶,降低細胞內(nèi)cAMP的形成,同時激活鉀離子通道引起細胞膜超極化,抑制鈣離子內(nèi)流,導(dǎo)致神經(jīng)元的放電和神經(jīng)遞質(zhì)釋放的減少。
藥代動力學[1]
鹽酸替扎尼定口服吸收良好,其絕對口服生物利用度約為40%(變異系數(shù)CV=24%)(鹽酸替扎尼定片說明書。商品名凱萊通,四川科瑞德制藥有限公司)??诜筮_峰濃度的時間為1.5h(CV=40%);食物可使口服該藥后的血藥濃度峰值(Cmax)增加近1/3,使達峰時間縮短近40min,但是并不影響胃腸道對該藥的總吸收。鹽酸替扎尼定在體內(nèi)分布廣泛,健康志愿者靜脈給藥達穩(wěn)態(tài)時的Vd為2.4L/kg(CV=21%)。該藥與血漿蛋白結(jié)合率約為30%,且在治療劑量范圍內(nèi)無明顯濃度依賴性。肝臟對該藥的首過消除作用較大,給藥后約95%的藥物經(jīng)肝臟代謝,代謝產(chǎn)物無明顯活性。鹽酸替扎尼定血漿消除半衰期(T1/2)約為2.5h(CV=33%),其代謝產(chǎn)物的T1/2為20~40h。約20%的鹽酸替扎尼定經(jīng)腸道排出,60%以上的藥物經(jīng)腎臟排泄,其中原形排泄物僅為3%。腎功能不良明顯影響該藥排泄;當肌酐清除率<1.5L/h時,腎臟對該藥的排泄速度降低50%以上,使該藥的血漿消除半衰期平均延長達13.6h。
用途[2]
疼痛性肌痙攣,如頸腰綜合征、斜頸;術(shù)后疼痛,如椎間盤突出、髖關(guān)節(jié)炎。源于神經(jīng)障礙的強直狀態(tài),如多發(fā)性硬化癥、慢性脊髓病、腦血管意外等。
不良反應(yīng)[2]
倦睡、疲勞、頭暈、口干、惡心、血壓輕度下降、肌疲軟、失眠、心動過速等,若用藥劑量過大則上述癥狀出現(xiàn)更明顯,重者應(yīng)停藥。若過量中毒除上述癥狀外,還有瞳孔縮小、呼吸窘迫、昏迷。出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)對癥治療,無特效解毒藥。偶見有一過性ALT增高。
藥物相互作用[1]
鹽酸替扎尼定使撲熱息痛的達峰時間推遲16min,而撲熱息痛對鹽酸替扎尼定的藥動學參數(shù)沒有影響。乙醇使鹽酸替扎尼定的曲線下面積增加約20%,使峰濃度增加15%,同時鹽酸替扎尼定的不良反應(yīng)增加,乙醇和鹽酸替扎尼定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用有相加作用。4mg鹽酸替扎尼定單次或多次給予的回顧性研究表明,與沒有同時服用口服避孕藥的病人相比,同時服用口服避孕藥使鹽酸
替扎尼定的清除率下降50%。替扎尼定與降壓藥合用(包括利尿藥)偶可引起低血壓和心動過緩,如替扎尼定與美托洛爾聯(lián)用可出現(xiàn)頭暈、低血壓和心動過緩,停用美托洛爾后癥狀可改善。鎮(zhèn)靜藥可以提高替扎尼定的鎮(zhèn)靜作用。
特殊人群用藥[1]
兒童與孕婦及哺乳期婦女用藥安全性尚不明確。對老年患者,因替扎尼定有降低血壓的作用且主要在腎臟進行排泄,老年患者用藥應(yīng)慎重。
注意[2]
肝腎功能異常者、駕駛員及從事有危險工作的人員應(yīng)慎用。
制劑規(guī)格[2]
片劑:每片2、6mg。
用法用量[2]
口服:疼痛性肌痙攣每次2~4mg,每日3次;源于神經(jīng)障礙的強直狀態(tài),每次4~6mg,每日3~4次,一日最高劑量為36mg。
包裝規(guī)格[2]
2mg,20片/盒;6mg,200片/盒。
制備[3]
5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑(5)
由濃硝酸(50ml,0.75mol)和濃硫酸(150ml)組成的混酸冷至10℃,20℃以下分批加入4(44.5g,0.26mol),加畢于20~25℃攪拌反應(yīng)2.5h。反應(yīng)液倒入碎冰中,抽濾,濾餅用冰水洗滌后干燥,得黃色固體5粗品(53.9g),用乙醇重結(jié)晶,得淺
黃色針狀結(jié)晶5(49.0g,87.2%),mp143~144℃(文獻:粗品收率92%,mp142~144℃)。
4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑(6)
鐵粉(40g,0.72mol)加至36%乙酸水溶液(300ml)中,50℃攪拌15min,分批加入5(32.8g,0.15mol),升至90~95℃攪拌反應(yīng)30min,趁熱抽濾,濾液減壓蒸除溶劑,殘余液冷至室溫,用氯仿(150ml)萃取,有機相依次用水(30ml)和飽和食鹽
水(30ml)洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物用異丙醇重結(jié)晶,得深黃色粉末狀6(24.9g,88.1%),mp91~93℃(文獻:收率83.5%,mp88~89℃)。
5-氯-N-(1-乙?;?4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺(8)
6(36g,0.2mol)、1-乙?;溥蜻?2-酮(7,25.4g,0.2mol)和三氯氧磷(120ml,1.29mol)于60~65℃攪拌反應(yīng)36h。減壓蒸除溶劑,殘余紅棕色油狀物加至冰水(250ml)中,用30%氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH9~10,過濾,濾餅用少量冰水洗滌后干燥,再用甲醇重結(jié)晶,得黃色針狀結(jié)晶8(49g,85.4%),mp214~216℃。
替扎尼定(9)
8(26.7g,0.09mol)加至甲醇(100ml)中,加入1.5mol/L氫氧化鈉水溶液(100ml,0.15mol),60~65℃攪拌反應(yīng)2h。減壓蒸除甲醇,冷至室溫后過濾,濾餅用少量甲醇洗滌后干燥,得黃色粉末狀固體9粗品(22.0g),再用甲醇重結(jié)晶,得亮黃色針狀結(jié)晶9(20.2g,88.4%),mp220~222℃[文獻:收率73%(以6計),mp221.6℃]。
主要參考資料
[1] 鹽酸替扎尼定的臨床應(yīng)用研究進展
[2] 常用新藥手冊
[3] 鹽酸替扎尼定的合成