背景及概述[1][2]
二甲啡烷磷酸鹽又叫磷酸二甲啡烷，是日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社研發(fā)，1974年最早在日本上市，臨床應(yīng)用多年未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，療效確切，安全可靠?，F(xiàn)國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市，也無(wú)進(jìn)口，因此在國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)本品有一定的市場(chǎng)前景。
磷酸二甲啡烷抑制延腦咳嗽中樞，為非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥。效果略優(yōu)于右美沙芬，約為可待因的2倍，但毒性更低，反復(fù)應(yīng)用不會(huì)成癮，安全性較大。服用后迅速見(jiàn)效，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，亦不會(huì)引起便秘，且國(guó)內(nèi)尚無(wú)廠家批準(zhǔn)上市，具有非常大的市場(chǎng)潛力，在國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)本品具有廣闊的市場(chǎng)前景。
制備[1-2]
方法一、CN201810199587.1公開(kāi)了一種磷酸二甲啡烷的制備工藝。采用已上市多年的藥物氫溴酸右美沙芬的堿基右美沙芬為起始原料，經(jīng)甲氧基甲基化后與磷酸成鹽制得磷酸二甲啡烷。本發(fā) 明工藝路線簡(jiǎn)潔、產(chǎn)品純度高、成本低廉，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明制備方法依次包括如下步驟：
a、3-甲氧基-17-甲基右嗎喃與甲基溴化鎂反應(yīng)制得3,17-二甲基右嗎喃，
b、3,17-二甲基右嗎喃再與磷酸成鹽得到磷酸二甲啡烷。
反應(yīng)式如下：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將起始原料3-甲氧基-17-甲基右嗎喃(5.71g，20mmol)和雙(三環(huán)己 基膦)二氯化鎳(0.70g，1mmol)加入100ml甲苯中攪拌溶解，升溫至65℃，滴加甲基溴化鎂 (四氫呋喃溶液)(1mol/L，20ml，20mmol)，滴加完畢保溫反應(yīng)，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完畢后降至 室溫，滴加少量飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，加水洗滌分層，分取有機(jī)層；有機(jī)層飽和食鹽水 洗滌，再經(jīng)干燥后，減壓蒸餾除去甲苯得到二甲啡烷；不經(jīng)純化直接加入25ml95％乙醇室溫 攪拌溶解，然后加入85％磷酸(2.3g，20mmol)反應(yīng)后析出白色固體，經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥得到 磷酸二甲啡烷5.46g，收率77.4％，純度96.2％。
方法二、CN201410104046.8提供一種(9s,13s,14s)-3,17-二甲基嗎啡單磷酸鹽的合成方法。該法是一種工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、收率高、產(chǎn)品純度高、經(jīng)濟(jì)實(shí)用性強(qiáng)、原料易得和適用于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：(9s,13s,14s)-3,17-二甲基嗎啡單磷酸鹽的合成方法，將右羥嗎喃在三乙胺中與三氟甲磺酰氯反應(yīng)生成右羥嗎喃三氟甲磺酰酯；右羥嗎喃三氟甲磺酰酯在甲苯中與四甲基錫反應(yīng)生成 (9s,13s,14s)-3,17-二甲基嗎啡（或右羥嗎喃三氟甲磺酰酯在THF和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶劑中，加入乙酰丙酮鐵催化劑和甲基溴化鎂攪拌加熱回流12小時(shí)，制得(9s,13s,14s)-3,17-二甲基嗎啡），即二甲啡烷粗品，直接與磷酸成鹽，再重結(jié)晶制得目標(biāo)產(chǎn)物(9s,13s,14s)-3,17-二甲基嗎啡磷酸鹽。
甲基化路線一：右羥嗎喃三氟甲磺酰酯加入到甲苯中完全溶解后，加入(PPh3)2PdCl2，LiCl和PPh3到反應(yīng)瓶中，混合充分后，室溫下攪拌5min，再加入(CH3)4Sn 于反應(yīng)瓶中，反應(yīng)液在密封的反應(yīng)瓶中反應(yīng)12h，反應(yīng)完全后，加入10% NaHCO3 溶液淬滅反應(yīng)，過(guò)濾，濾液用CH2Cl2 萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液中加入1.5倍摩爾量的H3PO4反應(yīng)成鹽，攪拌反應(yīng)0.5h直到溶液中不再有白色固體生成，白色固體再用體積分?jǐn)?shù) 95%乙醇重結(jié)晶 2次得白色晶體，即磷酸二甲啡烷純品。
甲基化路線二：右羥嗎喃三氟甲磺酰酯加入到THF中，室溫下攪拌，完全溶解后，加入 N-甲基-2-吡酮（NMP），混合均勻后通入10min氮?dú)庵脫Q反應(yīng)瓶中的空氣，再加入乙酰丙酮鐵（Fe(acae)3）和甲基溴化鎂到反應(yīng)瓶中，在回流狀態(tài)下反應(yīng)12h，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴加10mL水淬滅反應(yīng)，分離有機(jī)相，水相用CH2Cl2萃取，合并有機(jī)相。
將有機(jī)相倒入反應(yīng)瓶中，加入1.5倍摩爾量的H3PO4反應(yīng)成鹽，攪拌反應(yīng)0.5h直到溶液中不再有白色固體生成，白色固體再用體積分?jǐn)?shù) 95 %乙醇重結(jié)晶 2次得白色晶體，即磷酸二甲啡烷純品。本發(fā)明以右羥嗎喃為原料，只需經(jīng)過(guò)酯化、甲基化和成鹽三步反應(yīng)，從而制備成目標(biāo)產(chǎn)品磷酸二甲啡烷，各步反應(yīng)收率均到達(dá)80%以上，且操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)可行。
主要參考資料
[1] CN201810199587.1 一種制備磷酸二甲啡烷的方法
[2] CN201410104046.8 一種安全有效的鎮(zhèn)咳藥磷酸二甲啡烷的制備方法