介紹

(S,S)-2,8-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬烷的化學(xué)式為C6H15NO3，外觀為無色至淡黃色液體，具有胺類特征氣味。易溶于水、甲醇、乙醇等極性溶劑，與有機(jī)溶劑（如乙醚、丙酮）混溶。

(S,S)-2,8-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬烷

合成研究

傳統(tǒng)合成的不足

(S,S)-2,8-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬烷的合成，一般用喹啉酸為原料，脫水后，與芐胺發(fā)生加成反應(yīng)，然后再經(jīng)歷脫水，吡啶環(huán)加氫，羰基還原，脫芐等一系列反應(yīng)后，生成產(chǎn)物。此工藝路線，路線較長，且在羰基還原步驟中，使用性質(zhì)活潑，價格昂貴的四氫鋁鋰，會導(dǎo)致本工藝的成本提升，同時有一定的安全性問題。有文獻(xiàn)提出，用易操作的硼氫化鈉/氯化鋅體系、 硼烷體系，替代易燃易爆且價格昂貴的氫化鋁鋰，或者用價格較便宜的酒石酸替代價格較貴的扁桃酸完成拆分等等，但總體路線過長，收率不高，且在此過程中，產(chǎn)生了較難處理的三廢，環(huán)保壓力大。

專利US5770597A中，使用吡啶二羧酸為原料的工藝路線，進(jìn)行酯化、羰基還原、 氯代、對甲苯磺酰胺環(huán)合、溴化，加氫等方式，同樣可以得到(S,S)-2,8-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬烷， 但使用溴等難處理物質(zhì)，環(huán)境不友好，同時也存在路線過長，所用試劑種類多的問題。在專利CN101830898A中，使用2,3?吡啶二羧酸酯化，還原，然后進(jìn)行雙烷基磺酰酯化，氨氣關(guān)環(huán)， 還原得到目標(biāo)產(chǎn)物，也沒有避開使用硼氫化鈉等昂貴的還原劑。專利CN107286155A中，使用呋喃并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮為原料，經(jīng)過內(nèi)酰胺化、羰基還原等步驟，可以合成出2,8?二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬烷的類似結(jié)構(gòu)，但并沒有繞開酰胺的還原步驟，使用四氫鋁鋰進(jìn)行還原，先進(jìn)性不足。專利CN104262225A中，使用酶法合成出目標(biāo)產(chǎn)物，但其合成路線長，且使用了昂貴的原料試劑，成本較高，而且在酶法合成中，使用大量的水，水的利用率較低。

專利US20080221329A1中，同樣可以合成制備出(S,S)-2,8-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬烷， 但原料2,3?二甲基吡啶不易得，且反應(yīng)的活性不高，限制其在工業(yè)化中的應(yīng)用。以廉價的L?天門冬氨酸為原料，經(jīng)過6步反應(yīng)成功合成出目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，路線具有首創(chuàng)性，提供了新的合成思路，但收率不足，目前還不具備工業(yè)化生產(chǎn)條件。

新合成方法

山東國邦藥業(yè)有限公司[1]提出一種新的工藝合成路線，是以吡啶?2,3?二甲腈為原料，以釕碳為催化劑，催化加氫的作用下，氰基轉(zhuǎn)化為亞胺結(jié)構(gòu)，然后具有高電子云密度的N原子，進(jìn)攻低電子云密度的C原子，連接后，離去一分子氨氣，同時吡啶環(huán)加氫，生成目標(biāo)產(chǎn)物(S,S)-2,8-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬烷。原料易得，生產(chǎn)工藝流程短；避免使用四氫鋁鋰、硼烷等危險試劑，并且降低氟硼酸鹽等廢鹽的產(chǎn)生，工藝相對安全，環(huán)境友好，具有工業(yè)化推廣價值。

在1 L高壓釜中，投加500.26g四氫呋喃，投加100.04g吡啶?2,3?二甲腈，混合攪拌，然后稱量投加8g，5%釕碳催化劑（干基），關(guān)閉高壓釜。使用0.5MPa氮?dú)庵脫Q高壓釜中空氣三次，然后使用0.5MPa氫氣置換一次高壓釜中的氮?dú)?，繼續(xù)加壓氫氣，至5MPa，并在反應(yīng)過程中，維持此壓力值，升溫至105℃ ，開啟攪拌進(jìn)行反應(yīng)10h，過程中，維持溫度在104?106℃。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)釜降溫至常溫，釋放出高壓釜內(nèi)的氣體。開釜，將釜內(nèi)物料，全部轉(zhuǎn)料至蒸餾瓶中，在水泵抽真空，在壓力為3000?5000Pa下，升溫至60℃，減壓蒸餾回收四氫呋喃溶劑，然后使用油泵抽真空，在壓力為100?150Pa下，油浴加熱至120℃，減壓蒸餾出(S,S)-2,8-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬烷產(chǎn)物，共計91.19g，利用GC檢測產(chǎn)物純度為99.56%，計算產(chǎn)物收率為92.85%。

參考文獻(xiàn)

[1]山東國邦藥業(yè)有限公司,國邦醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司.一種2,8-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬烷的制備方法:202210817954.6[P].2022-10-11.