匹伐他汀鈣是一種治療高膽固醇血癥的有效藥物，臨床使用較為廣泛，作為合成匹伐他汀鈣重要中間體(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]-2丙烯腈的關(guān)鍵原料，2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇在合成中有重要作用，市場前景廣闊。

制備方法

將式I所示的2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(20.0g,92.9mmol)、式II所示的3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯(R=乙基,17.42g,111.5mmol)、Zn(OTf)2(1.69g,4.6mmol)加入到乙醇(300ml)中,加熱回流30小時后,緩慢蒸餾出部分乙醇,直至原料式I化合物基本消失，停止反應(yīng),減壓蒸除溶劑,殘余物經(jīng)乙酸乙酯(500ml)溶解,用水(70ml)洗滌有機層溶液，將所得水層分出再濃縮至干,烘干得到1.66gZn(OTf)2。乙酸乙酯層經(jīng)無水MgSO4干燥、減壓濃縮至干得31.30g式III所示2-環(huán)丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯的粗品。

將KBH4(6.81g,0.12mol)、MgCl2(11.40g,0.12mol)投入THF(180ml)中，攪拌下加熱回流2小時，加入上述制得的2-環(huán)丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的甲苯溶液(200ml)，升溫蒸出大部分THF使反應(yīng)溫度升至105℃并保溫10小時，冷至室溫，緩慢加入飽和食鹽水(80ml)淬滅反應(yīng)，分出有機層，水層再用甲苯(100mlX3)萃取，有機層合并后再經(jīng)飽和食鹽水(100ml)洗滌、無水 MgSO4干燥、濃縮、乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得到22.90g 2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇，兩步收率84.0%，mp130-132℃。

優(yōu)勢

1、本文提供的制備方法，2-氨基-4'-氟-二苯甲酮與3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯進行環(huán)合反應(yīng)時,只需要催化量的路易斯酸,例如5~10mol%的Zn(OTf)2即可;并且該路易斯酸方便回收套用,回收方法簡單。以Zn(OTf)2為例,在反應(yīng)結(jié)束后用水洗滌可將其轉(zhuǎn)移至水層,再將水層蒸干即得回收的Zn(OTf)2。這可以有效降低生產(chǎn)成本,而且避免了由于使用等當(dāng)量的酸作為催化劑帶來的環(huán)境污染問題;

2、本文所述的環(huán)合反應(yīng)制備2-環(huán)丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯與還原反應(yīng)制備2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇這兩步反應(yīng)可以進行連續(xù)操作，換言之，這種生產(chǎn)方法不需要對前一步反應(yīng)所得到的粗品進行額外的處理即可以進行下一步的反應(yīng)，所得的環(huán)合產(chǎn)物的粗品用MgCl2-KBH4進行還原，兩步收率可達80%以上。如果在實際的工業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用本發(fā)明提供的方法，可以避免對所述2-環(huán)丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的處理步驟，精簡了工藝步驟的同時也有利于提高生產(chǎn)效率。

參考文獻

[1]上海醫(yī)藥工業(yè)研究院. 2-環(huán)丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇的制備方法:CN200810204428.2[P]. 2010-06-23.