制備方法

3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽是多種藥物的合成中間體，常溫常壓下表現(xiàn)為白色粉末狀物質(zhì)。關(guān)于該物質(zhì)的制備方法包括以下步驟：

（1）將L-谷氨酰胺在堿性介質(zhì)中上保護(hù)得到N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺；

（2）使步驟（1）獲得的N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺在無(wú)水條件下，在4-二甲氨基吡啶催化下與N,N-羰基二咪唑關(guān)環(huán)得到N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2,6-哌啶二酮；

（3）使步驟（2）獲得的N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2,6-哌啶二酮在酸性介質(zhì)中脫保護(hù)，并成鹽酸鹽，得到白色粉末（如下圖）3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽。

上述制備過程經(jīng)過上保護(hù)，關(guān)環(huán)，脫保護(hù)及成鹽三步得到目標(biāo)產(chǎn)物3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽，所得到產(chǎn)品純度高且質(zhì)量穩(wěn)定。另外，該方法反應(yīng)條件溫和，不需要高壓加氫條件，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化[1]。

應(yīng)用

抗腫瘤藥物

（1）pomalidomide

硝基鄰苯二甲酸環(huán)合得到硝基鄰苯二甲酸酐，該物質(zhì)與3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽在乙酸中縮合，再經(jīng)甲酸銨/鈀炭還原過程，可以得到具有抗腫瘤活性和免疫調(diào)節(jié)作用的3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺（pomalidomide），總收率為46.5%[2]。

（2）來(lái)那度胺

3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽另一個(gè)重要應(yīng)用是合成來(lái)那度胺，該藥物是由美國(guó)Celgene生物制藥公司開發(fā)的抗腫瘤藥物，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成等多重作用。具體過程如下：以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽作為反應(yīng)底物，以無(wú)機(jī)堿作為縛酸劑，通過簡(jiǎn)單的后處理得到白色至類白色的來(lái)那度胺的關(guān)鍵中間體3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。然后以有機(jī)溶劑與水的混合溶劑作反應(yīng)溶劑，在鈀碳的存在下催化氫化上述中間體可制備藥物來(lái)那度胺。該工藝路線具有生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品純度高，對(duì)環(huán)境友好，有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益[3]。

白血病藥物

以不同的2-甲基-硝基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)硝基還原，Balz-Schiemann反應(yīng)，硝化反應(yīng)，溴化反應(yīng)得一系列2-溴甲基苯甲酸甲酯衍生物。3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽與不同的2-溴甲基苯甲酸甲酯衍生物在弱堿下反應(yīng)得到一系列新的α-(異吲哚啉酮-2-基)戊二酰亞胺含氟類似物。用噻唑藍(lán)(MTT)法測(cè)試了制備得到化合物對(duì)白血病細(xì)胞株K562的抑制活性，結(jié)果表明，部分物質(zhì)對(duì)K562細(xì)胞的抑制作用與來(lái)那度胺相當(dāng)[4]。

參考文獻(xiàn)

[1]韓方津,江柏軍.一種3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽的制備方法:CN201710624685.0[P].CN109305935A.

[2]吳剛,岑均達(dá).抗腫瘤藥pomalidomide的合成工藝改進(jìn)[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2013(2):3.DOI:CNKI:SUN:ZGYH.0.2013-02-007.

[3]馬貫軍,巫美金.一種來(lái)那度胺制備方法:CN201710206601.1[P].CN106957299A.

[4]陳衍熾,任玉杰.α-(異吲哚啉酮-2-基)戊二酰亞胺含氟類似物的合成與白血病細(xì)胞K562抑制活性[J].有機(jī)化學(xué), 2015.