4-(4-硝基苯基)嗎啉又稱(chēng)硝苯，英文名：4-(4-nitrophenyl)morpholine，CAS號(hào)：10389-51-2，分子量：208.214，密度：1.3±0.1 g/cm3，沸點(diǎn)：386.2±37.0°C at 760 mmHg，分子式：C10H12N2O3，熔點(diǎn)：152°C，閃點(diǎn)：187.4±26.5°C，淡黃色至橙色固體。

制備方法

將31.5g(0.2mol)對(duì)氯硝基苯和87g(1mol)嗎啉、12.7g(0.12mol)碳酸鈉加入反應(yīng)瓶中，加熱至100℃反應(yīng)5小時(shí)，HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，減壓濃縮，得到黃色固體，加入200mL水，攪拌20分鐘后，過(guò)濾，用適量水洗滌濾餅，干燥后得到化合物硝苯41g，收率98.5%，HPLC純度99.7%。¹HNMR (CDCl₃,400MHz)：δ8.15(d,J=9.6Hz,2H)，6.84(d,J=9.2Hz,2H)，3.87(t,J=4.8Hz,2H)，3.38(t,J=4.8Hz,2H)^[1]。

合成應(yīng)用

4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮是合成利伐沙班的關(guān)鍵中間體，中國(guó)專(zhuān)利CN1926148公開(kāi)了4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法，該制備工藝采用對(duì)氟硝基苯與嗎啉反應(yīng)生成硝苯，然后將硝苯用高錳酸鉀和TEBA(芐基三乙基氯化銨)氧化生成4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮，最后用氯化錫將4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮述原生成目標(biāo)產(chǎn)物4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮。該方法反應(yīng)條件較易達(dá)到,反應(yīng)步驟較少,但所用試劑價(jià)格較高,氧化反應(yīng)使用了含有重金屬的高錳酸鉀,在還原反應(yīng)中使用了有毒重金屬錫,這些不利于環(huán)保,且對(duì)后續(xù)重金屬殘留檢測(cè)要求較高^[1]。

專(zhuān)利CN202110765383.1提供了2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪化合物是TYK2抑制劑，可用于治療多種腫瘤,包括淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤。其中，實(shí)施例1關(guān)于3-氰基-N- (3-(8-((4-嗎啡啉苯基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺的制備，先是通過(guò)對(duì)氟硝基苯和嗎啡啉反應(yīng)生產(chǎn)硝苯，再在氬氣保護(hù)下，在兩口瓶中將硝苯(19mmol)溶解于60mL乙醇，依次加入10%鈀碳和水合肼，加熱到75℃反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后,用硅藻土過(guò)濾,減壓蒸除有機(jī)溶劑,柱層析分離得到中間體4-嗎啡啉苯胺(1c)，收率95%^[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]普濟(jì)生物科技(臺(tái)州)有限公司. 一種4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法:CN201911264060.3[P]. 2022-08-23.

[2]無(wú)錫市第二人民醫(yī)院. 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和應(yīng)用:CN202110765383.1[P]. 2022-05-17.