背景技術

茚達特羅(Indacaterol)，CAS號：312753?06?3，化學名稱：(R)?5?[2?(5,6?二乙基茚?2?基氨基)?1?羥基乙基]?8?羥基?1H?喹啉?2?酮，茚達特羅是諾華公司研發(fā)的一類新型超長效β2受體激動劑，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治療。COPD是一種以氣流非可逆受限為基本特征的疾病，現(xiàn)已成為導致患者死亡的第四大病因，且發(fā)病率、病死率仍呈不斷上升趨勢。積極控制患者癥狀、改善肺功能一直是COPD治療的重要目標。茚達特羅作為一種新型超長效β2受體激動劑，起效迅速，作用持久，每日只需服用一次便能很好控制患者癥狀，且引起的全身系統(tǒng)不良反應少，程度輕微，能快速、持久、穩(wěn)定控制COPD患者的氣喘癥狀，改善其肺功能，是COPD治療的一個理想的新選擇。馬來酸茚達特羅單方吸入粉霧劑和與格隆溴銨的復方吸入粉霧劑現(xiàn)已在美國、歐盟、中國等多國上市。

已知一條茚達特羅的經典合成路線以5,6?二乙基?2,3?二氫?1H?茚?2?胺(式Ⅱ)與(R)?8?芐氧基?5?(2?環(huán)氧乙烷基)喹啉?2(1H)?酮(式Ⅲ)反應后得到中間體(R)?8?(芐氧基)?5?[2?[(5,6?二乙基?2,3?二氫?1H?茚?2?基)氨基]?1?羥基乙基]喹啉?2(1H)?酮(式Ⅳ)，再在Pd/C催化下，以氫氣作為氫源，氫化脫芐得到茚達特羅(式I)。在上述路線的氫化脫芐步驟中，需專門的氫化釜和生產場地，對設備、場地和操作的要求高，在工業(yè)化生產中具有明顯的局限性。

另外，在上述現(xiàn)有技術中，為了提高式IV化合物到式I化合物的轉化率，常規(guī)操作是提高反應溫度或提高氫氣壓力，但這樣會產生過度氫化雜質。該雜質與茚達特羅的化學結構非常相似，在產品茚達特羅中不易除去，如果該雜質含量高，勢必會增加產品茚達特羅的純化難度和生產成本，不利于工業(yè)化實施。

因此，為了克服上述工藝中存在的不足，有必要對茚達特羅的合成工藝進一步改進。經過大量研究，本文將介紹開發(fā)出了一種革除以氫氣作為氫源的制備工藝，該工藝不僅不需氫化釜等特殊設備，工藝操作簡便，而且可有效控制過度氫化雜質的產生，所得茚達特羅純度高，制備工藝更適合工業(yè)化應用。

制備方法

1、化合物Ⅳ富馬酸鹽的制備

將5 ,6?二乙基?2 ,3?二氫?1H?茚?2?基胺(式Ⅱ化合物)0.9Kg、叔丁醇4.7Kg、二甲亞砜1.3Kg和(R)?5?(2?環(huán)氧乙烷基)?8?芐氧基?2(1H)?喹啉酮(式Ⅲ化合物)1.0Kg混合，升溫在約85℃下反應約18小時后，降溫至25℃，加入乙酸乙酯11.2Kg和純化水20.0Kg，攪拌，靜置，分液。有機相用飽和食鹽水洗滌6次，每次11.7Kg，再減壓濃縮脫溶得濃縮物。上述濃縮物中加入無水乙醇11.8kg，攪拌升溫回流溶解后，加入富馬酸0.6kg；加畢，繼續(xù)攪拌約2小時；降溫至約25℃，過濾，濾餅用適量無水乙醇洗滌。所得濾餅經無水乙醇回流打漿后，在50~60℃下減壓干燥得式Ⅳ化合物富馬酸鹽。

2、茚達特羅(式I化合物)的制備

在反應釜中加入甲醇8.8kg，加入化合物Ⅳ富馬酸鹽1.2kg(含量85％，2.113mol)，攪拌降溫至15℃，依次加入冰乙酸510g、鈀碳204g和甲酸490g(10.645mol)。控溫在18℃下反應至原料基本消失后，停止反應。過濾，濾餅用適量甲醇洗滌，然后將濾液轉回反應瓶中，控溫在15℃下，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液32.4kg，加完后繼續(xù)控溫在15℃下攪拌約1小時。過濾，收集濾餅。濾餅經純化水、丙酮依次打漿后，在約60℃下減壓干燥得茚達特羅734.6g，收率90.7％，HPLC純度98.7％，其中過度氫化雜質未檢出。

參考文獻

[1]四川海思科制藥有限公司. 一種茚達特羅的改進制備方法:CN202111383040.5[P]. 2022-06-07.